单海燕，邱剑萍

南京医科大学附属苏州医院·苏州市立医院北区妇产科 （江苏苏州 215000）

妊娠高血压尤其是重度子痫前期，严重威胁孕妇生命安全，是全世界范围内引起孕妇和胎儿死亡的主要原因，主要表现为血压升高、水肿发生及明显的蛋白尿等，病情严重还可引发抽搐与昏迷。临床常采用解痉类药物、降压类药物及抗凝类药物两类联合用于重度子痫前期孕妇的治疗，但三类联合用药的临床效果还有待进一步研究。基于此，本研究选取我院200例重度子痫前期孕妇为研究对象，探讨解痉类药物（硫酸镁）、降压类药物（尼卡地平+拉贝洛尔）及抗凝类药物（低分子肝素）联合治疗重度子痫前期孕妇的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年10 月至2021 年10 月苏州市立医院妇产科确诊的200 例重度子痫前期孕妇为研究对象，根据治疗方法的不同分为对照A 组、试验B 组、试验C组及试验D组，各50例。对照A组年龄23～36 岁，平均（28.10±2.71）岁；孕周26～35周，平均（31.40±0.43）周。试验B 组年龄24～35 岁，平均（27.80±2.14）岁；孕周25～36 周，平均（30.70±0.39）周。试验C 组年龄23～38 岁，平均（28.30±3.16）岁；孕周27～35 周，平均（31.50±0.28）周。试验D 组年龄24～36岁，平均（28.30±2.93）岁；孕周26～38周，平均（30.90±0.47）周。4 组年龄、孕周等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经苏州市立医院伦理委员会批准，在孕妇及家属知情的情况下进行。

1.2 方法

对照A 组采用硫酸镁治疗：予以孕妇硫酸镁注射液（扬州中宝药业股份有限公司，国药准字H32024805，规格：10 ml∶2.5 g），首次负荷量为4 g，用20 ml 0.9%氯化钠注射液稀释后于5 min 内缓慢静脉注射，然后将60 ml 该药与1 000 ml 0.9%氯化钠注射液混合行静脉滴注，速度为2 g/h，24 h 总量不超过30 g，根据膝腱反射、呼吸次数和尿量监测硫酸镁用药情况，若出现膝腱反射明显减弱或消失，或呼吸次数少于16次/min，或尿量少于25 ml/h 或24 h 少于600 ml，应及时停药。

试验B 组采用硫酸镁+尼卡地平+拉贝洛尔治疗：硫酸镁用药同对照A 组；予以孕妇盐酸尼卡地平片（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H33021181，规格：10 mg）口服，40 mg/次，2次/d；予以孕妇盐酸拉贝洛尔注射液（江苏迪赛诺制药有限公司，国药准字H32026121，规格：10 ml∶50 mg），将200 mg该药与500 ml 0.9%氯化钠注射液混合以2 mg/min 的速度行静脉滴注治疗，1次/d。

试验C 组采用硫酸镁+低分子肝素治疗：硫酸镁用药同对照A 组；予以孕妇那屈肝素钙注射液（天津生物化学制药有限公司，国药准字H20163048，规格：0.6 ml∶6 150 IU），于上腹壁皮下注射，剂量为4 100 IU/次，2次/d，期间密切监测孕妇凝血功能指标预防出血风险，并及时调整给药剂量和时间。

试验D 组采用硫酸镁+尼卡地平+拉贝洛尔+低分子肝素治疗：各药的用药情况同上述3组。

4组持续用药直至分娩前24 h。

1.3 评价指标

（1）治疗效果：通过监测孕妇血压和24 h 尿液蛋白量（双缩脲法）评定，显效为血压控制在140 mmHg（收缩压）/90 mmHg（舒张压）以下（1 mmHg=0.133 kPa），症状基本消失，无蛋白尿；有效为血压控制在140～160 mmHg（收缩压）/90～110 mmHg（舒张压），症状部分缓解，无或仅有轻度蛋白尿；无效为血压、症状及蛋白尿情况均无改善；总有效率=（显效例数+ 有效例数）/总例数×100%。（2）肝肾功能：抽取孕妇清晨（7∶00～9∶30）空腹安静状态下肘正中静脉血5 ml 于真空采血管中，将血液标本放于室温下自然静置20～25 min，然后使用医学离心机（北京白洋医疗器械有限公司，BY320A 型）以4 800 r/min 离心10 min（离心后的标本若为脂血或发生溶血均需要重新取材），取离心后约2 ml 血浆放入全自动生化分析仪（美国Beckman，CAU5821-10）进行自动检测（取离心后的血浆约2 ml 放于海尔BD-226W型冰箱以-20 ℃保存以备复检），测定的指标包括谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr），各指标的正常范围，ALT 为1～40 U/L、AST为2～42 U/L、BUN 为1.80～7.00 mmol/L、SCr 为44.0～106.0 μmol/L。（3）不良妊娠结局：比较4 组终止妊娠、早产、新生儿窒息及死亡等不良妊娠结局发生情况。（4）不良反应：比较4 组头痛头晕、呕吐腹泻、面部潮红、血压骤降等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 治疗效果

试验B、C、D 组总有效率均高于对照A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验D 组总有效率高于试验B、C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验B 组总有效率与试验C 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 4组治疗效果比较

2.2 肝肾功能

治疗前，4 组ALT、AST、BUN、SCr 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，4 组ALT、AST、BUN、SCr 水平均低于治疗前，且试验B、C、D 组均低于对照A 组，试验D 组均低于试验B、C 组，差异有统计学意义（P＜0.05），试验B 组与试验C 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 4组肝肾功能比较（±s）

表2 4组肝肾功能比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照A 组治疗后比较，bP＜0.05；与试验B、C 组治疗后比较，cP＜0.05；ALT 为谷丙转氨酶，AST 为谷草转氨酶，BUN 为血尿素氮，SCr 为血肌酐

组别 例数 ALT（U/L） AST（U/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照A 组 50 60.2±8.3 48.1±6.4a 63.1±7.5 49.6±5.6a试验B 组 50 61.1±8.2 38.4±5.3ab 64.2±9.1 37.4±6.5ab试验C 组 50 61.4±8.3 39.8±5.9ab 63.1±6.4 38.7±7.0ab试验D 组 50 61.4±8.1 23.8±6.2abc 62.7±7.7 22.8±6.2abc组别 例数 BUN（mmol/L） SCr（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照A 组 50 7.7±1.3 6.1±0.9a 120.2±9.1 90.5±6.7a试验B 组 50 7.8±1.6 5.3±1.1ab 117.2±8.5 67.8±4.4ab试验C 组 50 8.0±2.1 5.3±0.6ab 119.2±8.1 69.2±5.4ab试验D 组 50 7.9±1.9 3.4±0.8abc 119.6±9.1 44.0±8.2abc

2.3 不良妊娠结局

试验B、C、D 组不良妊娠结局发生率均低于对照A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验D 组不良妊娠结局发生率低于试验B、C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验B 组不良妊娠结局发生率与试验C 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 4组不良妊娠结局发生情况比较[例（%）]

2.4 不良反应

4组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 4组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

随着三胎生育政策的开放，妊娠高血压的患病人数不断增多，成为妊娠期女性常见的疾病。子痫前期为妊娠20 周后出现收缩压≥140 mmHg，和（或）舒张压≥90 mmHg，伴蛋白尿≥0.3 g/24 h。若伴随血压持续升高不可控制（收缩压≥160 mmHg，舒张压≥110 mmHg）；尿蛋白＞3 g/24 h；SCr ≥90 μmol/L；少 尿（≤500 ml/24 h 或≤25 ml/h）；血小板减少（＜100 000/mm3）；肝细胞坏死伴AST/ALT＞2 倍正常上限；持续性或严重的上腹疼痛或右肋痛；胸痛，呼吸困难，急性肺水肿；神经系统症状：严重头痛且治疗效果差，持续的视听觉问题，深部腱反射亢进等症状和体征，则诊断为重度子痫前期[1]。重度子痫前期作为严重危害母婴健康的妊娠高血压重要类型，可能与年龄、多次妊娠、子宫胎盘血管结构异常、免疫及遗传等多种因素有关，但目前临床尚不明确其发病机制，因此，早发现、早诊断、早治疗非常重要。

关于重度子痫前期，目前仍存在许多问题，对于妊娠期血压的控制策略、控制范围、药物组化优化策略以及降压类药物的合理选择，临床均需进一步明确。对于重度子痫前期孕妇，临床常采用解痉类药物、降压类药物及抗凝类药物治疗。其中，解痉类药物首选硫酸镁，其药理机制是降低神经兴奋性以及抑制乙酰胆碱释放，从而减缓心脑血管疾病的发生；改善血管平滑肌痉挛，降低胎盘早剥发生风险，从而改善不良妊娠结局。常见的降压类药物有肾上腺素能受体阻滞剂和钙离子通道阻滞剂，拉贝洛尔和尼卡地平作为常见的降压药物，联合使用可以阻断肾上腺素受体和抑制钙离子内流，实现同时扩张血管和抑制平滑肌收缩，从而达到降压的目的。但重度子痫前期孕妇多伴有不同程度的由血管内皮功能受损导致的血液高凝状态，易被临床忽视，若能配伍使用抗凝制剂则可能改善因血栓形成导致的不良妊娠结局。低分子肝素作为治疗重度子痫前期孕妇的常用抗凝药物，可通过改善孕妇血液高凝状态促进胎盘与母体间的血液循环和物质交换以维持胎儿的正常发育[2]。以往有研究报道两两药物联合治疗对改善重度子痫前期孕妇不良妊娠结局有重要的意义，如尼卡地平联合拉贝洛尔、硝苯地平联合硫酸镁、低分子肝素钙联合拉贝洛尔、尼卡地平联合拉贝洛尔等[3-6]，但从降压、解痉以及抗凝等方面多维度联合用于重度子痫前期孕妇的治疗未有文献报道。基于此，本研究将解痉类药物（硫酸镁）、降压类药物（尼卡地平+拉贝洛尔）及抗凝类药物（低分子肝素）联合用于治疗重度子痫前期孕妇，发现相较于其他单独或联合方案，四联用药可明显改善孕妇预后疗效及不良妊娠结局；但需要强调的是，四联用药不良反应发生率与单独用药无明显差异。

综上所述，硫酸镁+尼卡地平+拉贝洛尔+低分子肝素联合治疗重度子痫前期孕妇的效果显著，可明显改善孕妇肝肾功能及不良妊娠结局；但联合用药需严格把控药物剂量，确保用药安全。