张隽

膝骨关节炎是一种以骨质增生和关节软骨退变为基础病理的老年退行疾病，随着年龄增长而增加，故发病率日益增加，也随着年龄增加而症状加重[1]。临床表现为膝关节疼痛、活动受限、关节畸形、行走困难，重者可致残疾。尽早诊断和规范治疗对于症状的缓解具有积极意义。当前，临床以阶梯治疗为原则，包括基础治疗、药物治疗、手术治疗。药物是膝骨关节炎患者一线治疗方案，一般给予消炎止痛、营养关节软骨治疗，能减轻症状，但不良反应多，中医认为治标不治本，长期疗效差[2]。中医将膝骨关节炎纳入“膝痹证”。本研究采用益骨汤治疗膝骨性关节炎，取得了良好疗效，予以报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年1月-2022年1月安吉县中医医院治疗的80例老年膝骨关节炎患者，纳入标准：（1）符合文献[3]《中国骨关节炎诊疗指南（2021年版）》及文献[4]《中医骨伤科临床诊疗指南·膝痹病（膝骨关节炎）》诊断标准；（2）基础治疗无效，符合药物治疗指征；（3）参照Kellgren和Lawrence影像分级，影像学分级0～Ⅱ级；（4）中医辨病缓解期患者；（5）中医证型为寒湿痹阻、气滞血瘀及肝肾亏虚患者。排除标准：（1）类风湿、痛风、银屑病性关节炎及强直性脊柱炎；（2）骨质疏松症及凝血功能障碍；（3）精神疾病；（4）严重心肝肾功能不全；（5）有消化及心血管系统疾病。随机分为试验组和对照组，各40例。对照组，男27例，女13例；年龄60～80岁，平均（71.00±5.50）岁；病程1～5年，平均（2.75±0.45）年；左侧15例，右侧 25例；体重指数（BMI）18.9～26.1 kg/m2，平均（23.2±1.2）kg/m2。试验组，男28例，女12例；年龄61～79岁，平均（72.00±5.30）岁；病程2～4.5年，平均（2.65±0.35）年；左侧16例，右侧24例。BMI 19.0～26.3 kg/m2，平均（23.4±1.2）kg/m2。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。研究经过医院伦理委员会批准，参与临床研究者均知情同意。

1.2 方法

两组均给予健康教育，建议控制体重、膝关节保暖、适当限制行走、抗骨质疏松、加强膝关节周围肌肉锻炼等基础治疗。

对照组予以塞来昔布胶囊（辉瑞制药，国药准字 J20140072，规格：0.2 g×6 粒），0.2 g/（次·d），口服，4周1个疗程，服用2个疗程。

试验组采用益骨汤治疗，方药组成：山药15 g，丹参 15 g，生地 15 g，补骨脂 12 g，骨碎补 12 g，仙茅及仙灵脾各10 g。将以上中药加水500 ml煎至300 ml，1剂/d，分早中晚3次温服，4周1个疗程，服用2个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

临床疗效：根据文献[5]《中医病证诊断疗效标准》，参照风湿痹及骨痹疗效评价结合中医症候积分，于治疗8周后判定疗效。显效：膝关节肿胀及疼痛感等症状消失，活动自如，中医症候积分减分率≥70%；有效：临床症状改善，膝关节活动受限程度改善，肿胀及疼痛明显减轻，70%＞中医症候积分减分率≥30%；无效：临床症状无缓解，甚至症状体征加重，中医症候积分减分率＜30%。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

对比骨代谢指标：治疗前1 d和治疗后4周空腹抽取静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附剂测定（ELLA法）检测骨保护素（osteoprotegerin，OPG）、胰岛素样生长因子 1（insulin like growth factor-1，IGF-1）及骨钙素（bone gla protein，BGP）、核因子κB受体活化因子配基（RANKL）。

炎症因子水平：治疗前1 d和治疗后8周空腹抽取静脉血5 ml，ELISA法测定肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素 -6（IL-6）。

膝关节功能指数评分：治疗前1 d和治疗后2、4、8周借助西安大略和麦克马斯特大学骨性关节炎量表（WOMAC）[6]，包含疼痛、僵硬和关节功能，24个项目，满分96分，评分低关节恢复好。

中医症候积分参照文献[7]《常见风湿病诊治手册》对患者中医症候进行评估，其中关节疼痛应用VAS评分对应中医症候疼痛积分，分4个等级范围：VAS 0=0 分，VAS 1～3=1 分，VAS 4～6=2 分，VAS 7～10=3分，医患双方进行评价。关节肿胀、晨僵（或关节僵硬）、关节活动不利根据症状轻重分为4个等级范围（0～3分），根据有无关节冷痛（喜暖畏寒）、灼热、乏力酸软、变形、头晕耳鸣、骨蒸烦热、心悸气短（面色无华）、舌象、脉象9个方面进行量化，有计1分，无0分。总分24分，重度＞15分，中度11～14分，轻度≤10分。得分越高，提示中医症候越严重；比较治疗前1 d和治疗后2、4、8周中医症候积分。

记录不良反应（胃肠道反应及心血管不良事件、肝功能损害）情况。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 18.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，多组数据比较采用方差分析，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

试验组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后骨代谢水平比较

治疗前1 d，两组OPG、IGF-1、BGP、RANKL比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后4周，两组 OPG、IGF-1、BGP均高于治疗前 1 d，RANKL低于治疗前1 d，且试验组OPG、IGF-1、BGP更高，RANKL更低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后骨代谢水平比较（±s）

表2 两组治疗前后骨代谢水平比较（±s）

组别 OPG（pg/ml）IGF-1（ng/ml）治疗前1 d 治疗后4周 t值 P值 治疗前1 d 治疗后4周 t值 P值试验组（n=40） 256.31±30.40 385.97±37.64 16.948 0.000 75.85±9.75 87.65±11.40 4.975 0.000对照组（n=40） 257.81±31.85 330.20±36.25 9.487 0.000 76.47±9.34 79.36±10.16 1.324 0.000 t值 0.215 6.749 0.290 3.847 P值 0.830 0.000 0.772 0.002

表2（续）

2.3 两组治疗前后炎症因子水平比较

治疗前1 d，两组TNF-α、IL-1β、IL-6比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后8周，两组TNF-α、IL-1β、IL-6较治疗前1 d降低，且试验组TNF-α、IL-1β、IL-6水平更低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较（±s）

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较（±s）

组别 TNF-α（μg/ml）IL-1β（ng/ml）治疗前1 d 治疗后8周 t值 P值 治疗前1 d 治疗后8周 t值 P值试验组（n=40） 60.55±8.86 30.65±6.98 16.766 0.000 76.25±6.45 31.56±1.85 42.122 0.000对照组（n=40） 61.05±8.32 40.94±7.25 11.525 0.000 77.20±6.58 41.15±1.35 33.944 0.000 t值 0.260 6.467 0.652 26.484 P值 0.795 0.000 0.516 0.000

表3（续）

2.4 两组治疗前后WOMAC评分比较

治疗前1 d，两组的WOMAC比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2、4、8周，两组WOMAC较之前降低，且试验组WOMAC更低（P＜0.05），见表 4。

表4 两组治疗前后WOMAC评分比较[分，（±s）]

表4 两组治疗前后WOMAC评分比较[分，（±s）]

组别 治疗前1 d 治疗后2周 治疗后4周 治疗后8周 F值 P值试验组（n=40） 70.25±23.65 42.70±18.65 24.03±14.75 20.75±12.65 64.21 0.000对照组（n=40） 67.98±29.80 53.67±23.65 34.50±24.85 28.37±14.30 23.15 0.000 t值 0.377 2.303 2.291 2.524 P值 0.707 0.024 0.024 0.013

2.5 两组治疗前后中医症候积分比较

治疗前，两组中医症候积分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2、4、8周，两组中医症候积分较之前降低，且试验组中医症候积分更低（P＜0.05），见表 5。

表5 两组治疗前后中医症候积分比较[分，（±s）]

表5 两组治疗前后中医症候积分比较[分，（±s）]

组别 治疗前1 d 治疗后2周 治疗后4周 治疗后8周 F值 P值试验组（n=40） 14.02±2.30 11.20±1.75 6.60±1.24 3.85±1.05 302.24 0.000对照组（n=40） 14.12±2.13 13.65±2.04 9.60±1.94 6.58±1.46 150.40 0.000 t值 0.202 5.765 8.240 9.601 P值 0.840 0.000 0.000 0.000

2.6 两组不良反应率比较

试验组不良反应率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 6。

表6 两组不良反应率比较[例（%）]

3 讨论

膝骨关节炎病理基础为关节软骨磨损，骨质增生、疏松。膝关节疼痛、肿胀、行走时跛行，关节功能障碍为其常见临床表现，重者致残。我国的骨关节炎发病率超过10%，多发于下肢负重关节，如髋关节、膝关节等处，其中膝关节的发病率最高[8]。随着我国社会人口老龄化的加剧，骨关节炎的患病率和患病人数逐年上升。由此可见，膝骨关节炎患者尽早及时干预不仅能改善患者疼痛症状，而且能恢复其关节功能。临床在药物治疗阶段，常以非甾体消炎药口服治疗来缓解膝关节疼痛，此类药物易引起消化系统及心血管系统不良事件。祖国医学博大精深，对慢性疾病有着明显疗效。应用中医中药治疗可规避消化及心血管不良事件。近年来，研究表明，中药内服外敷能显著改善关节炎症状，具有较好的临床疗效[9-10]。中医将膝骨关节炎纳入“膝痹症”，病机主要为风寒湿邪侵袭，气滞血瘀，肝肾亏虚。治疗应以祛风除湿，散寒通络，活血化瘀，补肝肾，强筋骨为主。益骨汤能补肝肾强筋骨，温经散寒，活血化瘀，治疗老年膝骨关节炎可能会有良好效果。

本研究试验组骨代谢指标优于对照组，表明益骨汤可调控骨代谢，提升骨质量。成破骨机制调控的失衡是膝关节局部骨质增生、疏松的重要原因，破骨细胞异常活化、骨质重吸收增加，成骨减少，造成骨代谢指标水平异常。OPG是IGF-1是软骨滑膜及成骨细胞合成，可促进软骨细胞合成蛋白多糖及Ⅱ型胶原，促使膝关节软骨细胞形成和增殖，达到软骨修复。BGP是成骨细胞分泌的胶原蛋白，储于骨基质中，分解后进入血液循环，能促进骨的矿化[11]。膝骨关节炎发生后骨代谢平衡破坏，骨吸收增加，合成减少。破骨细胞受OPG/RANK/RANKL系统的调节。OPG可抑制骨关节炎分化、成熟，减少骨吸收，由于OPG、RANK两者互相竞争，OPG结合成骨细胞和基质细胞分泌RANKL更强，阻断RANKL结合破骨细胞膜上的RANK。研究表明，RANKL/OPG比值与骨量丢失相关。膝骨关节炎的发病与骨质疏松明显相关[12]。方中补骨脂补肾壮阳、补脾健胃，骨碎补补肾强骨，接骨续筋为君药，山药具有益肾气健脾胃之功效，仙灵脾及仙茅均具有补肾阳、强筋骨之功效，仙灵脾重在祛风湿，仙茅重在祛寒湿，两药风寒湿邪俱除，为臣药；生地、丹参养阴而活血，化瘀而止痛，为佐使药。有研究表明益骨汤能改善骨质疏松症的中医临床症候[13-14]和骨质疏松大鼠的骨强度，且进一步发现通过激活经典Wnt /β-catenin和BMP信号通路促进成骨细胞的增殖与分化[15-18]，故能改善膝骨性关节炎的骨代谢指标。而对照组使用塞来昔布未发现调节骨代谢药理作用。故试验组骨代谢指标优于对照组。

炎症因子和骨关节炎的发生、发展紧密相关。TNF-α能促进滑膜细及软骨细胞分泌炎性递质，降解关节软骨胶原蛋白。IL-1β可致关节软骨胶原和蛋白多糖分解，膝骨关节炎患者体内IL-1β促进软骨细胞生成大量基质金属蛋白酶，使软骨进行性破坏。在骨关节炎发病过程中，IL-6参与膝骨关节炎发病，其血清水平越高，关节软骨基质破坏越严重[19]。本研究中，两组均能改善膝骨关节炎炎症因子水平，分析原因在于，塞来昔布具有抗炎抗风湿作用，减轻膝关节疼痛，故能调低炎症因子。但中医认为，膝骨关节炎发病机制为风、寒、湿三气内侵，以致筋骨受损。益骨汤可补肝肾、强筋骨、利关节、祛风寒湿邪、活血化瘀通络止痛，达到了标本兼治的效果。根据现代医学研究，益骨汤能改善骨代谢指标，从而修复关节软骨，缓解关节炎症；同时可激活经典Wnt/β-catenin和BMP信号通路促进成骨细胞的增殖与分化，改善骨质疏松，缓解膝关节疼痛。因其改善膝关节周围骨质，避免膝关节塌陷及内外翻畸形，维护了膝关节的稳定性和下肢力线。表明益骨汤能从病因及发病机制上缓解膝骨关节炎症状，故经过治疗后试验组炎症因子水平低于对照组，治疗后2、4、8周，试验组WOMAC、中医症候积分低于对照组，治疗效果优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。塞来昔布服用后，可能出现恶心、呕吐、腹痛等胃肠道不良反应，也有可能增加心肌梗死及中风风险，出现晕倒、心慌等症状，同时可损伤肝肾功能。而益骨汤所用药物均为天然植物根茎及果实，且经过煎服，故无明显不良反应发生。

综上，益骨汤治疗骨关节炎效果确切，能缓解临床症状，显著降低炎症因子水平，改善骨代谢，延缓疾病进程。