刘 琴， 姚 欣， 李 英， 何 胜， 汤善宏， 秦建平

中国人民解放军西部战区总医院 消化内科， 成都 610083

食管胃底静脉曲张破裂出血(esophageal and gastric varices bleeding，EGVB)是肝硬化门静脉高压患者常见的并发症之一，经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)作为一种安全、有效、可重复操作的微创介入技术，被认为是治疗老年肝硬化门静脉高压并发症安全有效的方法[1]。然而，老年肝硬化患者，身体机能下降，慢性器质性疾病多，免疫力下降，术后易发感染，病菌侵袭导致免疫功能紊乱、细胞活性因子大量释放、凝血功能异常加重将使病情恶化[2]。TIPS术后感染是罕见术后并发症[3]，2019年中国TIPS操作指南[4]中未提及，但在临床中确实存在，且其定义仍有争议，发病机制不清。以下报道1例TIPS术后24 h内出现严重菌血症，后期并发肝、肺、肾、心脏等多器官功能衰竭死亡的老年肝硬化患者，并对既往相关文献进行复习。

1 病例资料

患者女性，87岁，主因“肝硬化8年，加重伴腹胀1个月”于2020年10月28日入本院消化内科，既往有糖尿病、胆囊切除病史，现注射胰岛素控制血糖；无病毒性肝炎、饮酒、血吸虫感染、肝损伤药物史。2019年4月、8月、9月先后3次呕血，胃镜提示食管静脉曲张(重度，红色征++)伴破裂出血，行3次食管静脉曲张套扎术。本次入院查肝功能：总蛋白55.5 g/L，白蛋白27.6 g/L，前白蛋白34 g/L，AST 45.6 U/L，TBil 30.3 μmol/L，GGT 143.2 U/L，ALP 214.5 U/L，总胆汁酸16 μmol/L；空腹血糖6.79 mmol/L，HBsAg(-)、HCV抗体(-)；补体C4 0.15 g/L，补体C3 0.66 g/L，免疫球蛋白E 70.2 IU/mL；IgM 1.02 g/L，IgA 4.82 g/L，IgG 15.2 g/L；自身免疫全套全阴性；凝血四项：凝血酶原时间14.9 s，国际标准化比值1.3，纤维蛋白原3.23 g/L，凝血酶时间17.1 s；血常规：WBC 5.52×109/L，Hb 67 g/L，中性粒细胞百分比 77.5%，PLT 152×109/L；CA125 468.3 U/mL，CA19-9 58.6 U/mL；Child-Pugh评分9分，MELD评分9分，心电图正常。心脏彩超：左房增大，左室舒张功能降低。胸部CT示：(1)双肺慢性支气管炎、肺气肿改变；(2)心脏增大，左心增大为主；腹部增强CT示：肝硬化脾大，门静脉高压伴侧支循环形成；胆囊未见显示，肝内胆管积气，胆总管代偿性扩张；320排CT门静脉造影示：门静脉及脾静脉增粗，内径最宽分别约1.9、1.2 cm，食管胃底静脉曲张(图1)。入院诊断：(1)隐源性肝硬化(失代偿期)，Child-Pugh分级B级，食管静脉曲张，低蛋白血症，腹腔积液；(2)2型糖尿病。治疗予以抽放腹水、补蛋白、利尿处理，腹水性质为漏出液，腹水培养未查见细菌生长。

入院后第4天(2020年11月2日凌晨2时)患者突发呕吐暗红色血液，量约500 mL；急查血常规：Hb 59 g/L。治疗上予以输注质子泵抑制剂、生长抑素、输血，扩容处理，经普外科、内镜中心、消化内科进行多学科会诊并告知患者家属相关治疗方式，家属选择TIPS治疗，术前未预防性使用抗生素治疗。11月2日14时行急诊TIPS：术中穿刺右侧颈内静脉成功后，穿刺系统经上腔静脉、右心房至右肝静脉，评估穿刺安全性后一针成功穿刺门静脉左支，行门静脉压力测定，并栓塞引起食管胃静脉曲张的侧支循环血管，8 mm内径球囊扩张穿刺通道后置入8 mm Viatorr支架，再次门静脉造影并测门静脉压力(图2，具体操作见文献[5])。术后门静脉压力梯度从术前22.3 mmHg降至术后10.5 mmHg。术后24 h内患者出现寒战、发热，急查血液细菌培养查见革兰阴性杆菌：大肠埃希菌；予以亚胺培南(2 g，静滴，3次/d)抗感染处理。2020年11月3日出现感染性休克，转入重症监护病房，术后30 h复查血液培养：查见产酸克雷伯菌，查门静脉系统超声检查及 TIPS支架通透性评估未发现赘生物或血栓形成。术后多次行腹水培养未查见细菌生长，腹水性质为漏出液。经过广泛搜索未发现其他感染源。11月4日患者出现呼吸衰竭、肾衰竭、凝血功能障碍；予以抗感染(根据药敏结果继续使用亚胺培南)、呼吸机辅助呼吸、床旁持续血液净化、输注血浆、冷沉淀等支持对症处理后，病情仍持续恶化，后期并发肝衰竭、心力衰竭、弥漫性血管内凝血于2020年11月13日死亡。

注：a, 术前肝脏增强CT冠状位；b, 术前肝脏增强CT矢状位；c, 术前肝脏增强CT三维重建。

注：a, 支架植入前门静脉直接造影；b, 支架植入后门静脉直接造影。

2 讨论

随着社会人口老年化，老年肝硬化患者亦随之增多[6]。因肝硬化门静脉高压所致各种并发症逐步增加，尤其并发EGVB常常危及患者生命，由于老年肝硬化患者常合并糖尿病、高血压等慢性疾病，一旦发生EGVB常较年轻患者有更严重的预后和更高的病死率[7-8]，也增大了临床治疗的风险。虽然内镜下套扎是治疗EGVB一线治疗方案，但常常需要2～5次的连续治疗才能使食管静脉曲张完全或基本消失，老年肝硬化EGVB患者易合并糖尿病的同时免疫防疫能力进一步下降，反复内镜下操作可能会增加患者发生出血和细菌感染的风险，同时内镜治疗不能降低门静脉压力，还会导致门静脉高压等其他并发症发生[9-10]。TIPS是一项成熟的微创介入技术，能有效降低门静脉压力，随着技术不断改进和专用支架的使用，对绝大多数EGVB患者而言，只需一次性治疗，其操作及术后各种并发症越来越少。当老年肝硬化患者反复出现EGVB时，该种治疗方式被大多数患者接受。根据2019年TIPS操作指南[4]：对于食管静脉曲张急性出血的患者，初次药物联合内镜治疗后，若存在治疗失败的高危因素，在没有禁忌证的情况下，应考虑行早起TIPS治疗。该患者及家属在病情危急且术前充分知情的情况下选择TIPS治疗。

TIPS感染与TIPS术后的感染并发症有所差异，这在国外指南[11-12]已明确指出，TIPS感染应是与TIPS分流相关的感染，由Sanyal和Reddy[3]1998年提出“endotipsitis”一词并定义：其临床表现为具有临床意义的持续菌血症(发烧和多次血培养阳性)及支架内的赘生物或血栓(明确感染)；或TIPS正常但没有确定身体其他部位感染的患者持续菌血症和持续发热(可能感染)。Bouza等[13]认为TIPS感染分为早发性(120 d内)和晚发性(120 d以上)，Navaratnam等[14]等通过检索2015年前TIPS感染的相关文献，认为发生感染的致病菌为不同微生物，革兰阳性菌感染发生比例最多，一般发生在TIPS术后早期，革兰阴性菌、真菌发生在TIPS术后晚期。TIPS穿刺过程中可能损伤胆道，胆汁分泌的黏蛋白易导致局部早期血栓形成，反复炎性反应促进支架内膜假性增生导致中后期支架狭窄[15]，支架血流障碍为TIPS感染的重要因素，任何类型胆道的干预都会增加感染的风险。为了预防胆汁漏及支架内膜增生等问题，降低TIPS术后支架内狭窄发生概率，学界开始应用覆膜支架， Hung等[16]和Boike等[17]认为覆膜支架可以隔绝部分穿刺路径胆汁渗透，降低胆道感染播散至血液的概率，降低TIPS感染发生率。但自TIPS术中使用聚四氟乙烯覆膜支架以来，也有报道用覆膜支架密封TIPS/胆瘘的个案[18]，该患者在抗生素治疗期间，情况稳定。本例患者采用TIPS专用支架(Viatorr)建立TIPS分流道，术后24 h内出现畏寒发热，先后2次培养出革兰阴性杆菌，经过广泛搜索没有发现其他感染源，与既往报道的革兰阴性杆菌感染发生于TIPS术后晚期相佐。就该个案而言，笔者认为：(1)该患者有胆囊切除术史，CT提示肝内胆管积气，术前存在胆道感染可能，TIPS术中虽然一针穿刺成功，仍可能经过或损伤胆管，但该患者采用TIPS专用覆膜支架(Viatorr)建立分流道，可以隔绝穿刺路径胆汁渗透，已基本解决了TIPS支架功能障碍的问题，术后腹部超声未见支架赘生物形成，细菌通过感染胆道进入TIPS分流道回流至体循环的可能性不大。(2)Komshian等[19]和Connolly等[20]认为菌血症容易发生在患有癌症、糖尿病、酗酒和留置导管的患者以及那些长期接受抗生素治疗的患者。肝硬化患者肝血流减少、巨噬细胞功能受损、Kupffer细胞数量减少和中性粒细胞功能受损，糖尿病加重免疫功能障碍，肠道对细菌的通透性增加，肠道内条件致病菌容易发生易位导致感染[21]。该患者高龄，合并糖尿病，笔者猜想糖尿病可能是发生TIPS感染的原因之一。(3)老年肝硬化患者肝脏再生能力下降，肝体积减小、血供减少，糖脂代谢、生物转化功能下降，肝脏储备功能更差[22]。Adlakha等[23]通过对比70岁以上(老年组)与50～59岁(年轻组)2组行TIPS患者发现，老年组中6人(6/16，38%)因静脉曲张出血接受急诊TIPS治疗而死亡，明显高于年轻组(5/17，29%)，死亡原因为肝衰竭、多器官功能衰竭，提出TIPS用于70岁以上急性静脉曲张出血时病死率较高。该患者术前经过充分沟通并签署知情同意书。(4)本中心前期研究[24]认为，TIPS术后门静脉及全身血流动力达到“新平衡”，推测TIPS术后随着肠道血运重建，肠道黏膜循环改善，对肠道菌群产生影响，部分条件致病菌可能通过肝-肠循环进入门静脉系统，由于肝-门静脉分流道的建立，部分血流直接进入体循环，引起菌血症。

TIPS感染治疗与人工瓣膜心内膜炎治疗原则相似，欧洲心脏病学会感染性心内膜炎管理指南[25]提出，一旦出现菌血症，需予以广谱抗生素，后期根据药敏结果予以针对性抗生素治疗， Lopez-Jerez等[26]提出抗生素治疗应至少持续6周，对于持续菌血症的患者，尽管进行了适当的抗生素治疗，仍应考虑肝移植。针对术前是否予以抗生素预防性治疗，2021年最新北美TIPS指南[27]认为，围手术期抗生素的使用取决于患者是否存在局部危险因素(如既往胆道检查)，没有足够的证据证明围手术期常规使用抗生素可以减少TIPS术后感染并发症。由于肝硬化患者往往合并严重的脾功能亢进，容易并发各种感染，这些感染的发生是否都与TIPS支架置入有关值得商榷。围手术期抗生素的使用对防治TIPS感染是否有效，仍需多中心随机对照研究进一步证实。

年龄对TIPS临床结果的影响一直存在争议，部分学者[28]认为年龄不应该是TIPS治疗患者选择的限制，Parvinian等[29]认为如果MELD评分处于中风险层患者(18～25分)，需考虑年龄因素，2021年北美TIPS指南[27]中提及：虽然年龄与TIPS术后并发症显著相关，但没有足够的证据将年龄限制视为TIPS的禁忌证。针对此类合并基础疾病老年肝硬化患者，虽然均有TIPS手术的适应证，但术后出现并发症的几率仍然难以预测。笔者认为自以Viatorr支架建立分流道并逐渐在临床普及至今，TIPS术后出现支架内赘生物或血栓并感染的概率大大降低，肠道菌群易位可能为TIPS感染的主要原因；对于高龄肝硬化患者而言，选择适宜的治疗手段仍需深入研究。

伦理学声明：本例报道已获得患者家属知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘琴负责撰写论文；姚欣参与撰写文章；李英、何胜、汤善宏负责收集及整理资料；秦建平负责拟订写作思路，指导撰写文章并最终定稿。