郑鹏毅 张扬 王晓辉 李会兵 李文胜 王凯旋 黄华 吕双武 韩青江 李志军

河南科技大学临床医学院河南科技大学第一附属医院泌尿外科，洛阳 471003

输尿管结石是泌尿系常见疾病，由于肾结石下移或输尿管原发结石导致输尿管梗阻或畸形，表现出腰痛或尿急等刺激征，可通过药物排石或手术碎石等进行治疗［1-3］。输尿管狭窄作为输尿管碎石术后严重并发症，诊治不及时可导致进行性肾功能损害、肾积水等不良事件［4-7］。钬激光碎石是目前临床常用的微创碎石技术之一，具有碎石时间短、创伤小、碎石成功率高、安全性高的优点［8-10］。但治疗过程中产生的局部高热可致使输尿管局部纤维化或瘢痕产生，最终导致输尿管狭窄、粘连甚至闭锁发生，发生率高达5.3%［11］，且目前发生机制尚不明晰，影响该病的防治。上皮间质转化（EMT）是上皮细胞形态向间质细胞转变且获得迁移能力的转化，是正常发育、伤口愈合以及恶性肿瘤发生的基础，钬激光碎石术后，输尿管损伤的修复过程中，EMT 起着重要作用［12］。本研究对输尿管结石钬激光碎石患者的高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、白细胞介素-1β（IL-1β）、转化生长因子-β1（TGF-β1）等水平进行检测，以探讨分析EMT与输尿管结石钬激光碎石后输尿管狭窄的关系，现报道如下。

资料与方法

1、一般资料

前瞻性选取2019年6月至2021年6月河南科技大学第一附属医院行输尿管钬激光碎石术后34 例出现输尿管狭窄的患者作为狭窄组，按1∶1 比例选取同期收治行输尿管钬激光碎石术后未出现输尿管狭窄34 例作为非狭窄组。狭窄组男19 例、女15 例，年龄（44.54±10.35）岁，病程（4.56±1.23）个月，结石长径（2.03±0.16）cm。非狭窄组男20 例、女14 例，年龄（45.56±9.57）岁，病程（4.78±1.12）个月，结石长径（2.01±0.11）cm。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。所有患者及家属均签署知情同意书，且本研究经河南科技大学第一附属医院伦理委员会批准。

纳入标准：确诊为输尿管结石［13］，且行钬激光碎石术者。排除标准：（1）术前存在输尿管狭窄；（2）多发性输尿管结石者；（3）合并有全身性出血性疾病、严重器质性疾病者；（4）患有泌尿系急性感染性疾病者；（5）患有传染性疾病且在活动期者。

2、方法

所有患者均行输尿管结石钬激光碎石术：术前检查钬激光光纤、激光传输系统、输尿管镜、电视监视系统等均可正常使用；所有患者均采用腰麻方式、截石体位；常规消毒；放输尿管镜时，进镜要慢，且始终保持导丝在视野中，沿导丝取石或碎石；钬激光功率设置为0.8～1.2 J/8～15 Hz，碎石至3 mm 以下；结石处理完毕后，对术中出现输尿管损伤患者放入双J 管引流，2～3 周后拔除，同时术后留置导尿管，若输尿管损伤轻微可直接留置尿管，3～7 d 后拔除。所有患者术后均进行抗生素、利尿、排石药物治疗。1 周后进行B超复查。

3、观察指标

血清HMGB1、IL-1β、TGF-β1 水平：所有患者于术前、术后第1 天和1 周后复查时分别抽取空腹时肘静脉血3 ml，离心处理后采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，其中血清HMGB1、IL-1β 采用上海蓝基生物科技有限公司提供的试剂盒；血清TGF-β1采用武汉伊莱瑞特生物科技有限公司提供的试剂盒，所有操作均按试剂盒说明进行。

4、统计学方法

采用SPSS 20.0 软件处理数据，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间采用独立样本t检验，计数资料以例（%）表示，行χ2检验，血清 HMGB1、IL-1β、TGF-β1 水平对钬激光碎石术后输尿管狭窄的预测效能使用受试者工作特征曲线（ROC）进行分析。所有检测均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、两组患者术前、术后第 7 天血清 HMGB1、IL-1β、TGF-β1水平比较

术前，两组患者血清 HMGB1、IL-1β、TGF-β1 水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；术后第7 天，狭窄组患者血清HMGB1、IL-1β、TGF-β1水平均高于非狭窄组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组行输尿管钬激光碎石术患者手术前后血清HMGB1、IL-1β、TGF-β1水平比较（）

表1 两组行输尿管钬激光碎石术患者手术前后血清HMGB1、IL-1β、TGF-β1水平比较（）

注：行输尿管钬激光碎石术后出现输尿管狭窄的患者纳入狭窄组，1∶1比例选取同期收治行输尿管钬激光碎石术后未出现输尿管狭窄的患者纳入非狭窄组；HMGB1为高迁移率族蛋白B1，IL-1β为白细胞介素-1β，TGF-β1为转化生长因子-β1

术后第7天381.58±38.52 318.23±27.54 7.801＜0.001组别狭窄组非狭窄组t值P值例数34 34血清HMGB1（µg/L）术前12.12±0.31 12.16±0.26 0.576 0.566术后第7天15.98±1.11 14.21±1.02 6.846＜0.001血清IL-1β（µg/L）术前22.23±0.78 22.11±0.75 0.647 0.520术后第7天24.23±1.54 23.11±1.08 3.472＜0.001血清TGF-β1（ng/L）术前289.78±23.54 291.67±22.79 0.336 0.738

2、术后第 7 天血清 HMGB1、IL-1β、TGF-β1 水平预测输尿管狭窄的ROC分析

ROC 分析显示，患者术后第 7 天血清 HMGB1、IL-1β、TGF-β1 水平可作为钬激光碎石术后输尿管狭窄的预测指标（均P＜0.05），其曲线下面积（AUC）分别为0.848、0.679、0.898，见表2及图1。

表2 术后第7天血清HMGB1、IL-1β、TGF-β1水平对钬激光碎石术后输尿管狭窄的预测价值（68例）

图1 血清HMGB1、IL-1β、TGF-β1水平预测钬激光碎石术后输尿管狭窄的ROC（68例）

讨 论

钬激光碎石术于20 世纪末就已经应用于国外临床治疗输尿管结石，在我国近几年才开始应用于治疗输尿管结石［14-16］，其通过波长2.1µm 的脉冲式微光产生能量使光纤末端与结石之间的水汽化并传递能量至结石，以致结石粉碎［17-18］，但治疗过程中钬激光引起的局部高热可致输尿管局部组织热损伤，引起炎症因子反应、EMT 等变化，增加术后输尿管狭窄风险［19-21］。

本研究结果显示，狭窄组患者术后第7 天所测血清HMGB1、IL-1β、TGF-β1 水平均明显高于非狭窄组，且ROC分析显示，患者血清HMGB1、IL-1β、TGF-β1水平可作为钬激光碎石术后输尿管狭窄的预测指标，这提示钬激光碎石术确可引起输尿管炎性反应及EMT，导致输尿管狭窄，与陈柯宇和王亮［22］的研究存在共性。分析原因为，钬激光手术的局部热反应导致输尿管内壁损伤，且前期以炎性反应为主，后期以纤维化进程为主［23］。而 HMGB1 参与 DNA 复制、转录与修复的结合蛋白，由坏死细胞或活化的炎症细胞释放，与炎性反应及纤维化疾病密切相关［24］；IL-1β 是机体细胞在应答感染时产生的前炎症细胞因子，与免疫球蛋白统一受体结合参与炎性反应，过表达可引起多种细胞因子、炎症因子释放，启动炎性反应［25］；TGF-β1 可促进组织纤维化和细胞外基质合成，主要作用于炎症和促进组织修复［26-28］。输尿管内壁损伤后引起细胞炎性反应，调动HMGB1、IL-1β应答［29］，从而表现为血清HMGB1、IL-1β 水平升高，后期损伤修复时 TGF-β1 升高，促进输尿管内壁修复［30］，而HMGB1、TGF-β1 的过度应答促使输尿管内壁纤维瘢痕形成，堵塞管道，增加输尿管狭窄发生风险。

综上所述，钬激光碎石术引起输尿管损伤可导致血清HMGB1、IL-1β、TGF-β1 水平升高，患者血清 HMGB1、IL-1β、TGF-β1 水平可作为钬激光碎石术后输尿管狭窄的预测指标。本研究样本量有限，且观察时间较短，接下来会继续收集样本以研究输尿管损伤的相关影响因素。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突