李静

（沈阳医学院药学院药剂学教研室，辽宁 沈阳 110034）

药物的溶解性是药物口服生物利用度的决定因素。目前70%左右的候选药物存在溶解度问题，40%左右的市售药物在水中几乎不溶，这极大限制了这些药物的应用［1-2］。在提高难溶性药物的溶出度和生物利用度的典型技术中，固体分散体已经被深入研究了多年［3-4］。固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，其通过改变药物的晶型（“逆晶”）来提高药物的溶解度和生物利用度［5］。随着制剂辅料的发展，固体分散体的辅料已经从有机材料扩充到新型的无机材料，其中介孔二氧化硅是近些年来研究的热点药物载体之一。介孔二氧化硅既属于一种固体分散体辅料，又具备有机固体分散体辅料没有的特性。本文就介孔二氧化硅作为固体分散体辅料方面的应用机理与优势作以简要综述。

1 固体分散体的“逆晶”机理

在提高难溶性药物的溶出度和生物利用度的典型技术中，固体分散体已经被深入研究了多年［6］。无定形固体分散体可定义为难溶性药物分散到亲水性聚合物中的一种分子混合物［7］。无定形药物与相应晶体药物溶解度的关系（见如下公式）表明无定形药物在介质中的溶解度与其自由能呈正相关，即高的自由能预示着高的溶解度［8］。

但是无定形药物具有更高的自由能，属于热力学不稳定体系，在储存过程中，药物分子会发生结构弛豫，释放出过剩的自由能，体系朝着能量降低的方向转变，最终导致老化和结晶的发生［9］。因此，作为固体分散体重要的一部分，赋形剂对固体分散体的稳定性起着重要作用。在固体分散体中，合适的聚合物作为赋形剂制备固体分散体不仅可以提高难溶性药物的释放量，还可以抑制析晶，维持无定形药物的浓度［10-11］。

2 固体分散体的关键技术

固体分散体技术的几个关键点已经得到了明确的解决，包括：（1）决定固体分散体释放的主要因素有药物-聚合物比、聚合物的质量以及药物和聚合物的溶解度［12］；（2）当固体分散体的载药量低时，药物与聚合物同时溶解，其溶解释放行为称为载体控制；相反，当固体分散体的载药量低时，聚合物的溶解速度可能比药物的溶解速度快，从而留下药物富集层，此溶解行为称为药物控制［13］；（3）聚合物在固体分散体的储存过程中通过抑制结晶使得固体分散体有很好的稳定性，其抑制结晶的方法主要包括降低药物分子的流动性、提高体系的玻璃化转变温度（Tg）或者与药物分子形成氢键等［14-15］。

在现阶段，研究人员常用一种或者组合辅料来制备固体分散体从而达到特定的目标。例如，文献报道用聚乙二醇制备萘普生固体分散体［16］；聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素（HPMC）和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）已被研究制备达那唑固体分散体和硝苯地平固体分散体［17］。在制备固体分散体的赋形剂中，纤维素衍生物基质倍受关注，如应用羧甲基纤维素醋酸丁酸酯（CMCAB）、HPMCAS或醋酸己二酸丙酸纤维素（CAAdP）构建鞣花酸固体分散体［14］和硝苯地平固体分散体［18］来提高药物的浓度；用组合聚合物作固体分散体载体的典型例子是用聚丙烯酸和HPMC或HPMCAS的纤维素衍生物制备的塞来昔布固体分散体［19］。在此，主要使用一种主辅料来显著提高药物的溶解速率，同时加入辅助性辅料纤维素衍生物以防止固体无定形基质结晶并保持高水平的过饱和［20］。

3 介孔二氧化硅作为固体分散体辅料的应用

3.1 介孔二氧化硅载药自2001年开始，国内外学者在介孔二氧化硅的载药应用方面做了大量工作。根据孔径大小，多孔二氧化硅分为微孔二氧化硅（＜2 nm）、介孔二氧化硅（2～50 nm）和大孔二氧化硅（＞50 nm）［21］。其中，介孔二氧化硅纳米粒子由于具有纳米粒子的大小和内部孔径可控；比表面积和孔体积较大，负载药量多；良好的生物相容性和体内稳定性，因此被广泛用于药物递送［22］。介孔二氧化硅为无机疏水性材料，对难溶性药物有强吸附性，因此可作为难溶性药物的优良贮库。根据孔径大小，载体可选择性地负载药物分子，介孔容积越大，药物吸附量越大［23-24］。

3.2 介孔二氧化硅释药介孔二氧化硅负载的药物通常是以无定形态沉积在孔道内，通过“骨架逆晶”的原理极大改善了药物的溶解性。例如，Zhang等［25］使用粒径大小为20～90 nm的介孔二氧化硅负载难溶性药物替米沙坦，替米沙坦在pH6.8磷酸盐缓冲液中30 min时累积释放率达92%。Van Speybroeck等［26］用介孔二氧化硅SBA-15作为载体材料研究10种物理化学性质迥异的药物在其中的溶出特性，与相应的结晶型药物相比，SBA-15载体中药物的溶出速度都有所提高。此外，通过调整介孔二氧化硅的孔道结构也可以调控药物的缓慢释放。Vallet-Regi［27］报道了应用一种介孔二氧化硅MCM-41作为药物的缓释载体，证明了布洛芬能够包载吸附进入MCM-41的介孔孔道内部，在模拟体液中的释放能够持续3 d。

4 介孔二氧化硅作为固体分散体辅料的附加优势

介孔二氧化硅的内外表面可灵活修饰特性赋予了载体更加丰富的功能，近几年研究最多的莫过于以介孔二氧化硅构建的智能化给药系统。智能化给药系统是指这种药物释放体系对各种外部刺激如pH、光照、温度等产生智能响应性释放，多应用于靶向癌症治疗［28-33］。例如，在介孔二氧化硅的孔口处嫁接多胺类的有机官能团可于低pH值下质子化带正电，多胺相互排斥舒展导致孔口被堵塞，使得药物成功载入；而在高pH值下多胺失去电荷，通过疏水力的作用团簇在一起，介孔的孔口也同时打开，药物分子释放［32］。温度响应性载体可通过在介孔二氧化硅孔道表面嫁接聚N-异丙基丙烯酰胺链段以实现。其原理为当温度低于32℃时，药物分子与聚N-异丙基丙烯酰胺产生氢键作用，从而负载药物；当高于这一温度时，氢键断裂，药物分子释放［33］。特别对于肿瘤疾病的治疗，基于介孔二氧化硅不仅可以提高难溶性抗肿瘤药物的吸收，还可通过体内外环境刺激响应而达到更加精准地递药，有效提高肿瘤治疗的效率［34］。目前刺激响应性介孔二氧化硅主要通过化学动力学疗法［35］、光动力疗法、声动力疗法、电动力疗法［36］来实现。

5 介孔二氧化硅作为固体分散体辅料的生物学研究

研究介孔二氧化硅作为药用辅料的生物安全性的研究颇多［37］。介孔二氧化硅在体内吸收、分布、代谢和排泄的大量研究为其构建药物递送系统奠定了基础。由于介孔二氧化硅与磷脂具有高度亲和性，其可以被吸附在细胞表面并通过内吞作用被多种细胞摄取。目前尚未发现介孔二氧化硅的特异性受体，巨噬细胞内吞介孔二氧化硅并不依赖于血清因素［38］。有研究证实，介孔二氧化硅是通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞的。内吞作用可以被代谢抑制物和低温抑制，提示介孔二氧化硅的内吞过程是能量依赖的［39］。介孔二氧化硅在体内主要分布在巨噬细胞较多的器官，如肝脏和脾脏，其降解产物为单体硅酸和多聚硅酸。单体硅酸无细胞毒性，而多聚硅酸可以吸附和结合到酶及其底物上引发细胞毒性反应。用介孔二氧化硅的模拟体液浸出液孵育COS-7和MDAMB-468细胞，未观察到细胞毒性，这间接证明了介孔二氧化硅的降解产物为单体硅酸［40］，降解产物无细胞毒性。目前的动物实验结果显示，介孔二氧化硅在体内主要有2条排泄途径，经肾脏滤过由尿液排出、由肝脏分泌入胆汁经粪便排出，而经尿液排出是介孔二氧化硅的主要排泄途径［41］。

6 小结与展望

介孔二氧化硅作为固体分散体辅料具有独特的性能优势，在难溶性药物递送和智能递药领域均发挥着重要的角色。由于介孔二氧化硅的内外表面可灵活修饰，多种分子基团可嫁接于骨架上，从而实现了介孔二氧化硅给药系统的智能性递药。但目前介孔二氧化硅距离实际药用辅料的生产仍需要解决几大问题，主要包括：（1）精准的载药量及其重现性；（2）载体性能的可控，特别是孔径、粒径、比表面积、孔容和嫁接基团等；（3）载体的临床安全性，系统的生物代谢和排泄以及长期服用的安全性等。相信不久的将来，介孔二氧化硅通过“骨架逆晶”机制提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，会成为解决难溶性药物制剂问题的有效策略。