宋金龄 嵇建峰 庞伟强 易贺庆 郭广义 李林法

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性生命健康[1]，在中国，每年约有近11万人罹患该病，其中约一半的患者在初诊时已确诊为局部进展期宫颈癌（locally advanced cervical cancer,LACC）[2]。目前，LACC国际妇产科联盟（the International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）分期ⅡB～ⅣA期患者的标准治疗模式是同步放化疗，即盆腔外照射放疗（external-beam radiotherapy,EBRT）+含顺铂方案的同步化疗+近距离放疗（brachytherapy,BT）[3-4]。尽管同步放化疗治疗可使70%～90%的患者达到临床完全缓解，但在治疗结束后的2年内仍有1/3的患者出现疾病复发[5-6]。因此，早期全面评估全身肿瘤负荷、掌握预后信息对患者分层和制定个性化治疗方案非常重要。以18F标记氟代脱氧葡萄糖（18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose,18F-FDG）为示踪剂的正电子发射断层/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography,PET/CT）技术能够同时提供恶性肿瘤分子水平的代谢活性及解剖位置，被美国国家综合癌症网络指南推荐用于宫颈癌的诊断分期及疗效判定等。最新研究显示，肿瘤葡萄糖代谢参数与宫颈癌预后有一定相关性，有望成为代谢分子影像预后标志物，指导个体化诊疗[7-8]。本研究回顾性分析中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）267例初诊LACC患者的18F-FDG PET/CT图像，旨在探讨LACC原发灶代谢参数与疾病复发的关系，明确葡萄糖定量显像的预后价值，以期为宫颈癌患者选择最佳治疗方案。

1 对象和方法

1.1 对象回顾性分析2016年6月—2019年3月在本院行18F-FDG PET/CT检查的1 231例宫颈癌患者。纳入标准：宫颈活检病理证实为宫颈癌，2014版FIGO分期为ⅡB～ⅣA期；行18F-FDG PET/CT检查前未经任何治疗且18F-FDG PET/CT图像发现有可测量的阳性病灶；以同步放化疗为主要治疗方式；有完整临床及病理资料。排除标准：既往有其他恶性肿瘤病史；伴有活动性或可疑活动性的或慢性不可控制的炎性反应或感染；伴有心脏、肝脏或肾脏功能障碍；伴有不可控的糖尿病；妊娠或哺乳期妇女。共267例符合入组标准。

1.2 方法

1.2.118F-FDG PET/CT图像采集患者检查前的准备和18F-FDG PET/CT检查，依据最新指南[9]提示。患者检查前1天停用肠外营养支持及葡萄糖静脉注射液，禁食6～8 h，控制血糖≤8.3 mmol/L。静脉注射18F-FDG 3.7 MBq/kg，避光静卧（60±10）min，排尿后行常规PET/CT扫描（GE Discovery PET/CT 710）。扫描范围为颅顶至股骨上段。扫描参数为躯干2～3 min/床位。头单独三维采集，8～10 min/床位。同机CT参数为120 kV，100 mA，扫描厚度3 mm。应用CT数据进行衰减校正，迭代法重建，获全身PET、CT及PET/CT融合图像，GE Medical Systems工作站显示。如果诊断需要，在静脉注射18F-FDG后120 min行局部延迟显像。

1.2.2 图像判读由2位核医学科医师在工作站独立判读PET、CT及PET/CT融合图像。测量原发灶及转移淋巴结的最大标准摄取值（maximum standardized uptake value,SUVmax；g/ml）、平均标准摄取值（mean standardized uptake value,SUVmean；g/ml）及峰值标准摄取值（peak standardized uptake value,SUVpeak；g/ml）。采用SUVmax的40%阈值法计算感兴趣体积内肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume,MTV；cm3）[10]，计算病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis,TLG；g），公式为TLG=SUVmean×MTV。淋巴结转移阳性诊断标准为淋巴结短径＞0.5 cm且SUVmax＞2.5 g/ml。

1.2.3 治疗方案所有LACC患者均接受盆腔伴或不伴腹主动脉区外照射治疗。EBRT采用适型调强放疗、容积调强放疗或螺旋断层放疗，放疗剂量为1.8 Gy，共25～28次，总剂量45～50.4 Gy，疗程5周。腹主动脉旁淋巴结受累的患者，其上缘可延伸至肾血管水平或第12胸椎上缘。对于较大的转移淋巴结可采用同步加量照射或后程加量，剂量为10.0～15.0 Gy。放疗期间每周给予顺铂40 mg/m2同步化疗，共5个疗程。治疗结束后，大部分患者予以盆腔内BT，A点剂量24.0～36.0 Gy（生物有效剂量38.4～57.6 Gy）。

1.2.4 术后随访治疗结束2年内，每3～6个月随访1次；治疗结束的第3～5年，每6～12个月随访1次。通过妇科检查、血清肿瘤标志物、腹盆腔CT和18F-FDG PET/CT等辅助检查进行随访。当血清肿瘤标志物或影像学检查显示异常时，附加病理检查确认肿瘤是否进展。无进展生存期定义为疾病确诊（获得病理结果）至首次出现疾病进展、复发、任何原因导致的死亡或末次随访时间。

1.3 统计学处理采用SPSS 23.0统计软件。非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验。使用ROC曲线确定18FFDG PET/CT各参数最佳临界值，绘制Kaplan-Meier生存曲线，采用log-rank法比较无进展生存期。利用Cox比例风险回归模型对各项可能的预后因素进行单因素和多因素分析。所有检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般临床资料分析267例患者中位随访时

间为36.52（24.52，41.11）个月。至随访结束时，31例（11.6%）患者死亡，49例（18.4%）患者疾病进展，187例无疾病进展。267例宫颈癌患者年龄为58（52，66）岁，疾病进展组年龄为61（53，70）岁，无进展组为57（51，66）岁。其中255例为鳞状细胞癌（squamous carcinomas,SCC），12例为非鳞状细胞癌（non-squamous carcinomas,NSCC）（腺癌或腺鳞癌），发现低分化癌53例，约占SCC患者的43.8%。FIGO分期ⅡB期100例（37.4%），Ⅲ期161例（ⅢA期17例、ⅢB期104例、ⅢC期40例），ⅣA期6例（2.2%）。无淋巴结转移97例，淋巴结转移170例（64.0%），其中盆腔和腹主动脉旁淋巴结同时转移43例（25.3%）。267例患者均接受盆腔内BT，有21.7%患者进行扩大范围的腹主动脉区EBRT，94.4%患者接受高剂量BT治疗。

2.2 临床病理特征与LACC疾病进展的关系分析除FIGO分期与疾病进展有关（P＜0.05）外，病理类型、分化程度、淋巴结转移、腹主动脉旁淋巴结转移、腹主动脉区域EBRT、BT等均与疾病进展无关（均P＞0.05），见表1。

表1 患者临床病理特征与LACC疾病进展的关系[例（%）]

2.318F-FDG PET/CT代谢参数与LACC疾病进展的关系分析通过ROC曲线分析并确定原发灶SUVmax、SUVmean、SUVpeak、MTV、TLG的 最 佳 临 界 值 分 别 为13.70 g/ml、8.09 g/ml、14.43 g/ml、29.39 cm3和259.05 g，见图1。根据最佳临界值对患者进行分组比较，分析各参数对疾病进展的预测价值，结果显示，MTV和TLG预测疾病进展的灵敏度分别为0.525和0.462，特异度分别为和0.690和0.701。两者对LACC疾病进展有预测价值（均P＜0.05），见表2。

表2 18F-FDG PET-CT代谢参数与LACC疾病进展的关系[例（%）]

图1 18F-FDG PET/CT代谢参数预测LACC疾病进展的ROC曲线

2.4 FIGO分期、MTV和TLG对LACC患 者 预 后 的影响Kaplan-Meier生存曲线显示，FIGO分期ⅡB期患者中位无进展生存期为38.96（32.64，48.86）个月，FIGO分期ⅢA～ⅣA期患者中位无进展生存期为33.49（21.12，42.61）个月，两组间存在统计学差异（P＜0.05）。MTV≥29.39 cm3与MTV＜29.39 cm3的患者、TLG≥259.05 g与TLG＜259.05 g的患者无进展生存期比较，均存在统计学意义（均P＜0.01），其中高MTV和高TLG值的患者中位无进展生存期分别为32.59（15.48，40.99）和32.80（17.77，40.09）个月，低MTV和低TLG值的患者无进展生 存 期 分 别 为37.07（28.45，46.47）和37.25（27.42，46.32）个月，见图2。

图2 不同FIGO分期、MTV和TLG组的LACC患者生存曲线的比较

2.5 影响LACC无进展生存期的单因素和多因素分析单因素分析结果显示，FIGO分期ⅢA～ⅣA期、MTV≥29.39 cm3和TLG≥259.05 g与疾病进展均有关（均P＜0.05），年龄、病理类型、分化程度、淋巴结转移、腹主动脉旁淋巴结转移、腹主动脉区域EBRT、腔内近距离放疗等均与疾病进展无关（均P＞0.05）。多因素Cox回归分析显示，FIGO分期ⅢA～ⅣA期（HR=1.71，95%CI：1.04～2.81，P＜0.05）和MTV≥29.39 cm3（HR=1.99，95%CI：1.28～3.11，P＜0.01）是疾病进展的独立预测因子，见表3。

表3 影响LACC无进展生存期的单因素和多因素分析

3 讨论

18F-FDG PET/CT为临床常用的代谢分子影像学检查方法，可反映组织、器官的葡萄糖代谢情况，广泛应用于恶性肿瘤的诊疗中。本研究探讨了LACC患者原发灶18F-FDG PET/CT代谢参数和临床病理特征与肿瘤进展的关系。研究结果显示，FIGO分期、原发灶MTV与疾病进展相关，是局部进展期宫颈癌无进展生存期的独立预测因子。18F-FDG PET/CT结合其他临床病理特征，可以更全面地反映患者肿瘤负荷信息，从而指导临床医生制定治疗方案。

SUVmax反映病变中最活跃部分的代谢情况，SUVmean反映病变的平均代谢情况，两者均系PET成像中最常见的代谢参数。SUVpeak是SUVmax周围所有直径为1.2 cm球状感兴趣区中平均SUV值最大的1个球状感兴趣区的平均SUV值[11]。有研究认为SUVmax是LACC患者疾病控制生存期的独立预测因素[12]，也有研究显示，原发肿瘤SUVmax并不足以成为可靠的预后指标[13]。与SUVmax相比，SUVpeak更加稳定且不易受床位扫描时问的影响[14]。徐臣等[15]纳入70例经手术治疗的早期宫颈癌患者进行预后研究，发现SUVpeak可用于预测肿瘤复发。本研究通过分析同步放化疗后LACC患者的 预 后 发 现，原 发 灶SUVmax、SUVmean和SUVpeak均 与LACC患者肿瘤复发和疾病进展无关。这可能是由于肿瘤组织存在异质性，由于标准摄取值反映的是肿瘤组织某一部分的代谢活跃程度，对不均质病灶判断准确性较差[16]，只关注标准摄取值较为单纯且有局限性。

MTV反映了异常代谢的肿瘤细胞数量，TLG反映肿瘤代谢活性和代谢体积[17]，可提供有用的预后信息。研究发现原发灶MTV和TLG可用于预测LACC患者预后，指导个体化治疗[18-19]。郭悦等[20]纳入47例于治疗前行18F-FDG PET/CT的宫颈癌患者，结果发现原发灶MTV是总生存期和无进展生存期的独立预测因子。但也有学者认为MTV和TLG并不能预测宫颈癌患者预后，其指导预后及治疗策略的作用有待商榷[21-22]。产生这些不同结果的原因可能与不同研究对MTV的定义不一致有关。此外，发表偏倚、各入组研究样本量小、不同医疗中心治疗方法不一致等也可能导致结果差异。周星等[23]利用不同百分比（10%～85%）SUVmax阈值法分割MTV和TLG，结果显示MTV40%和TLG40%可预测同步放化疗后宫颈癌患者预后。本研究使用SUVmax的40%阈值法计算MTV值，单因素分析结果显示MTV≥29.39 cm3（HR=2.13，95%CI：1.37～3.31，P＜0.01）、TLG≥259.05 g（HR=1.84，95%CI：1.19～2.86，P＜0.01）与LACC患者复发相关；多因素分析显示MTV是疾病进展的独立预测因素。

既往研究中FIGO分期、淋巴结转移、宫旁浸润、组织学病理类型等传统临床病理因素被认为是同步放化疗后宫颈癌预后因素[24-25]。本研究也得出类似结论，即FIGO分期越晚，复发率也随之增高。SCC（占75%）和NSCC是宫颈癌两种主要的组织病理类型，由于两者细胞大小、组织完整性和增殖潜能不同，在PET/CT扫描中肿瘤代谢负荷和细胞代谢活性表现往往不同[26]。本研究纳入的患者多为鳞状细胞癌，因此在一定程度上避免了因组织学亚型异质性引起的偏倚。本研究还发现腹主动脉旁淋巴结转移与无进展生存期无相关性，这可能是由于本研究纳入的患者中仅少部分患者（16.1%）发生了腹主动脉旁淋巴结转移，且这些患者均进行了扩大范围的腹主动脉区EBRT。

综上所述，LACC原发灶代谢参数结合临床病理信息可用以预测疾病进展，MTV值和FIGO分期是LACC无进展生存期的独立预测因子，可为宫颈癌的个体化精准治疗及疗效预测提供更有价值的参考。18FFDG PET/CT代谢分子影像，在肿瘤精准化、个体化放化疗与疗效预后判断中起着十分重要的作用，但相关代谢参数尚需要优化和进一步的大样本研究。