张 伟，袁鹏辉，黄 洁 综述 张 丽,3 审校

昔布类药物作为一类典型的非甾体抗炎药(NSAIDs)，通过抑制环加氧酶(COX)来减少前列腺素(PGs)的生成而产生抗炎作用。COX有两种异构体分型，COX-1是生理性酶，对维持正常的体内稳态、肾功能等有着重要作用，而COX-2是病理性酶，与炎症产生有密切关系。昔布类药物目前主要应用于骨关节炎与类风湿关节炎等疾病的治疗，疗效显著且安全性高，常用代表药物品种包括塞来昔布、帕瑞昔布、艾瑞昔布、依托昔布、罗非昔布等。近年来发现，昔布类药物的多种药理学活性具有良好的研究开发前景和临床应用价值。本文对近十年昔布类药物在抗肿瘤、抗癫痫、抗肥胖及高脂血症、抗肺部疾病、抗抑郁症、抗急性胰腺炎及抗阿尔茨海默症等多个方面的药理学研究进展进行综述，以期为此类药物的进一步研究开发和临床应用提供参考与启发。

1 抗肿瘤

Ⅱ型神经纤维瘤病(NF-2)是一种常染色体显性多发瘤变综合征，主要由NF-2肿瘤抑制基因失活引起。Guerrant等研究发现，COX-2抑制药塞来昔布在NF-2小鼠模型中可抑制NF2-null Schwann细胞增殖，YAP作为一种转录共激活因子，可促进多个靶点转录，其中包括编码COX-2的PTGS2基因，COX-2抑制药塞来昔布通过抑制此通路从而显著抑制NF-2小鼠模型肿瘤生长，发挥抗肿瘤作用。

胶质母细胞瘤(GBM)是成人最致命最常见的原发性脑肿瘤，也是成人中枢神经系统原发性恶性肿瘤中最常见和侵袭性最强的一种。多项研究发现，通过抑制Wnt/β-catenin通路可以降低GBM细胞侵袭能力和增殖能力。文献[14]发现，塞来昔布与2,5-二甲基塞来昔布对GBM细胞有最强的细胞毒性，且塞来昔布、2,5-二甲基塞来昔布、依托昔布和伐地昔布在处理T98G细胞系后发生细胞周期阻滞，可诱导细胞凋亡，几种昔布类药物或衍生物在与治疗GBM常用联合化疗药物替莫唑胺(TMZ)使用时，β-catenin靶基因表达也出现明显下调。可见几种昔布类药物或衍生物都具有治疗胶质母细胞瘤药物的临床应用潜力。Alqahtani等发现，塞来昔布与姜黄素联合使用可提高对人乳腺癌MDA-MB-231细胞抑制作用，姜黄素可通过下调COX-2增强塞来昔布对乳腺癌细胞的抗增殖作用，其机制与诱导细胞凋亡有关。因此，塞来昔布与姜黄素联合应用有望成为乳腺癌临床治疗中具有研发潜力的治疗方案。

以上研究结果均提示塞来昔布具有多种抗肿瘤活性，在癌症治疗方面还有着巨大的开发潜力。但是若想要将塞来昔布成功地应用于癌症预防和治疗，毫无疑问还需要更加深入的基础研究及临床研究来提供充分的科学依据。

2 抗癫痫

癫痫是一种复杂的多因素神经系统疾病，由脑部异常神经元放电所引起，会对患者认知和躯体感觉脑功能产生永久性削弱。在婴幼儿和老年人中发病率最高，常伴有脑部炎症。近年来揭示了神经炎症在癫痫中的病理生理作用，这也将研究者的注意力转移到开发以神经炎症为靶点的癫痫治疗药物上。

Citraro等发现，长期应用依托昔布治疗可使成年WAG/Rij大鼠(失神癫痫和癫痫发生动物模型)自发性失神癫痫发作时长减少40%，显示出明显抗癫痫作用。Katyal等研究发现，低剂量(1 mg /kg)依托昔布应用于大鼠具有显著抗惊厥作用，而高剂量(10 mg /kg)依托昔布抗惊厥作用会减弱。Alsaegh等考察了塞来昔布对经脂多糖(LPS)/匹鲁卡品(PILO)预处理Wistar大鼠降低癫痫发作易感性和减少器官损伤方面的作用，结果表明塞来昔布在单独治疗或与丙戊酸(VPA)联合时可显著降低Racine分级并延迟全身强直-阵挛发作潜伏期，并降低了促炎细胞因子、氧化应激标志物的海马水平，且大鼠海马体、肝脏、肺和肾脏组织病理学有所改善，说明塞来昔布在单独或联合VPA使用对PILO联合LPS诱导的急性癫痫发作和炎症模型均有抗癫痫作用。这可能与塞来昔布抗氧化、抗炎介导作用有关。此外，Polascheck等发现帕瑞昔布预防性治疗可防止癫痫持续状态诱导的前列腺素E升高，并减少海马和梨状皮层神经元损伤，但癫痫发作后自发性癫痫发生频率或持续时间及与癫痫相关行为和认知改变不受帕瑞昔布应用的影响。

以上研究均证实，昔布类药物通过抑制COX-2产生抗炎活性对以神经炎症为靶点的抗癫痫治疗中具有显著效果。随着越来越多昔布类药物在抗癫痫方面临床前与临床研究的深入开展，在昔布类药物中很有可能出现具有良好抗癫痫效果且安全性好的新型药物。

3 抗肥胖及高脂血症

肥胖已经成为全球范围内严重的健康问题，也是引起代谢综合征、心脑血管疾病等多种疾病的主要原因。此前有研究表明，COX-2激活是导致与肥胖相关炎症的关键因素之一，由COX-2表达产生的PGs可能是治疗肥胖诱导的胰岛素抵抗及其相关疾病潜在治疗靶点。

Ekor等证实，应用塞来昔布的大鼠总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白显著降低，高脂血症得到改善。研究同时发现，塞来昔布还可以降低高脂血症大鼠丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和肝脏重量，并且可逆转高脂血症引起的肝细胞损伤。Lula等证实通过塞来昔布治疗可使肥胖动物减少食物摄取，体重减轻，三酰甘油水平降低。塞来昔布可能通过降低脂肪生产相关基因(ACC、FAS和SREBP1-c)表达从而减少脂肪生成，改善肝脏脂质代谢，减少脂肪在肝脏中沉积。这提示塞来昔布可能成为治疗肥胖及其合并症的新型药物。炎症反应在诱导肥胖发生过程中有明显作用，因此昔布类药物在治疗肥胖、高血脂症及肝损伤保护方面表现出良好的应用潜力及价值。

4 抗肺部疾病

世界卫生组织研究报告显示，2019年慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成为全球第三大死因。目前研究已证明，昔布类药物的COX-2抑制性在治疗或改善COPD状况方面具有积极作用。Lebedeva等发现，塞来昔布对肺部炎症具有显著抑制作用，通过COX-2依赖机制抑制了HIF-1α信号通路，同时提示塞来昔布具有修复支气管上皮结构的潜力。

此外，肺作为放射条件下敏感器官，当暴露于高剂量辐射后会产生辐射诱发的肺炎及纤维化。Azmoonfar等发现，使用塞来昔布治疗能明显改善小鼠肺部纤维化程度及经辐射照射后肺泡和血管变化，结果表明塞来昔布对放疗小鼠肺部有一定抗纤维化作用，可以作为抗纤维化药物进行深入的临床研发。不仅如此，Jin等发现，艾瑞昔布可以抑制原发性肺纤维化(PPF)细胞和人肺成纤维(HFL1)细胞的增殖和迁移，并发现艾瑞昔布可以通过激活NF-κB/snail信号通路抑制百草枯诱导的A549细胞的上皮-间充质转化(EMT)，减轻百草枯诱导的肺纤维化，说明艾瑞昔布是一种很具有研究潜力的用于治疗百草枯所致肺纤维化的药物。

5 抗抑郁症

大量研究证实抑郁症与炎症密切相关，而抗抑郁类药物与非甾体抗炎药联合治疗作为治疗抑郁症的一种新方法，提示昔布类药物在治疗抑郁类疾病方面也有着巨大的临床应用价值。

Faridhosseini等发现，联合应用塞来昔布组在第4周和第6周汉密尔顿抑郁量表得分均数均下降，与安慰剂组相比也表现出更高缓解率，证明塞来昔布可作为一种临床治疗抑郁症的有效联合治疗药物。Kurhe等发现，塞来昔布在28 d慢性治疗过程中不仅逆转了肥胖小鼠血糖、总胆固醇、三酰甘油和总蛋白升高状况，同时显著减少了小鼠抑郁行为，由此证明塞来昔布对肥胖相关抑郁疾病具有潜在抑制作用，而这种作用在一定程度上是通过逆转肥胖小鼠血糖而介导产生的。通过Na等发现，与接受安慰剂的患者相比，接受塞来昔布辅助治疗的患者在基线和终点测量汉密尔顿抑郁量表得分平均变化显著提高，也表现出更好的缓解作用，证明联合应用塞来昔布是一种有效治疗抑郁症的临床用药策略。

6 抗急性胰腺炎

急性胰腺炎是一种临床常见的，起病急、病情重、病死率较高的急腹症。其中急性出血坏死性胰腺炎(acute hemorrhagic hecrotizing pancreatitis,AHNP)是其中较为严重的类型。李明轩等通过动物实验探究了塞来昔布对于AHNP炎症介质水平的影响，结果表明塞来昔布具有抑制TNF-α、调节NO等炎症介质转录与释放的作用，为临床治疗AHNP提供了新的思路。

此外，Huang等评估了是否可以采用选择性COX-2抑制药来预防重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)的发生，与进行常规治疗的对照组相比，实验组增加按固定的给药顺序给予两种昔布类药物治疗，即帕瑞昔布(40 mg/d静脉注射3 d)和塞来昔布(200 mg口服或管饲，2次/d，7 d)，结果发现实验组中的SAP发生率相比对照组下降了47.08%，且血清中IL-6、TNF-a水平也明显低于对照组，证明在临床中应用昔布类药物也可起到预防重症急性胰腺炎的作用。

7 抗阿尔茨海默病

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种常见的神经退行性疾病，主要临床表现为认知功能、语言及记忆障碍等。神经免疫炎症与AD的发生有密切关系，其中一个主要的神经病理学改变就是细胞外存在大量以β-淀粉样蛋白(Aβ)为核心和变性细胞碎片构成的老年斑。

王玥等发现，采用罗非昔布给药组的小鼠，其脑内的老年斑数量和体积有所减小，由淀粉样前体蛋白(APP)连续裂解而产生的Aβ1-40和Aβ1-42相较于AD模型组也有所降低，并且与APP代谢相关的裂解酶(PS1、PS2、BACE1、NCT)较AD组小鼠也显著降低，结果提示罗非昔布可能是通过抑制AD模型组小鼠脑内COX-2的表达并参与APP代谢的调节从而减少Aβ沉积和老年斑形成，达到延缓AD发展的作用。

8 一氧化氮(NO)释放型昔布类抗炎药物

内源性NO在人体内有多种生理作用，可作用于平滑肌细胞使血管扩张，对心脑血管有调节、保护功能，它也与PGs对胃肠道细胞发挥着协同保护功能，并在神经、免疫调节等方面都发挥重要的生理作用。近年来，一种新的药物设计思路是将疗效确切的非甾体抗炎药物母核与在体内可释放NO的释放剂通过化学键进行连接从而合成出一系列新的候选化合物，可以在针对炎症反应表现出出色的体内药效与良好药代动力学特性。此前有研究尝试以阿司匹林或萘普生等其他传统非甾体抗炎药为母核开发NO释放型非甾体抗炎药物，成功获得了同时具有抗炎与保护心血管作用的新型化合物。

以上设计思路同样可以应用于昔布类药物的进一步研发，Bechmann等合成了一组吡唑基苯磺酰胺类塞来昔布衍生物，并将其中两种衍生物结构中吡唑环侧链上的羟基氢用硝酸盐取代形成硝酸酯结构，成为NO释放剂部分。研究还探讨了两种化合物对于COX-1与COX-2抑制效果以及释放NO能力，结果发现它们都具有明显的选择性抑制COX-2能力，且能够在人血浆或L-半胱氨酸的存在下以硫醇依赖机制在低微摩尔范围内释放NO。这提示两种化合物心血管相关不良反应将有望减少，且为COX-2靶向治疗提供了可能。

Consalvi等将具有COX-2选择性抑制特性的二芳基吡咯骨架与各种硝基烷基侧链(如酯、α-氨基酯、酰胺、α-氨基酰胺等)结合开发出一系列NO释放型昔布类候选化合物，均具有很强的COX-2抑制活性，并且表现出良好的血管舒张特性，同时在动物实验中能够减少小鼠炎症疼痛模型的扭体现象。其中一种衍生物2b(2-(2-(1-(3-fluorophenyl)-2-methyl-5-(4-sulfamoylphenyl)-1H-pyrrol-3-yl)acetamido)ethyl nitrate)表现出明显活性，即使在很低浓度下也能具有与塞来昔布相似效果。

综上所述，昔布类药物作为非甾体类抗炎药物，其本身在抗炎镇痛治疗方面已经表现出了优异的治疗效果及较少的不良反应，且安全性较高。目前昔布类药物在目标疾病治疗方面的研究普遍还处于细胞或动物试验阶段，缺乏相应的大范围临床数据支持，只有少数几项研究进入到临床阶段，且对于其发挥作用的潜在分子机制认识大多还较为浅显，以推测为主，缺乏更为详尽的实验数据支持。昔布类药物具有的COX-2抑制作用在上游或下游阶段普遍参与了多种疾病发生与发展过程。因此，围绕抑制COX-2这一靶点的深入研究仍然是此类药物后续开发的重点。

此外，昔布类药物与其他药物或先导物，如替莫唑胺或姜黄素联合应用时展现的协同效应也应引起研究关注。昔布类药物具有低溶解性、高渗透性，若选取适合的药物配体并采用共晶技术设计制备昔布类药物药-药共晶，很有可能在产生新的药理活性或协同药理作用的同时，改善昔布类药物水溶性，新型共晶药物塞来昔布-盐酸曲马多就是一个很好的例子。昔布类药物具有广泛的药理学作用和临床应用价值，相信在不久的将来，在昔布类药物中会蕴育出更多针对不同适应证的创新药物。