王宏宇 丁锦希,2 李 伟,2 吴玲君,2

（1中国药科大学国际医药商学院 南京 211198；2中国药科大学医药市场准入政策研究中心 南京 211198）

1 准入需求

1.1 应用领域

联合用药（combination therapy），指将两个及以上单独给药的药品联合为单一疗法治疗疾病。由于许多疾病的发生与复杂的分子通路相关[1]，联合用药可通过多机制或多靶点治疗疾病，具有显著的疗效优势，已成为代谢性疾病、心血管疾病、感染性疾病、癌症等多个领域的常用治疗模式[2]。

在临床实践中，采用联合用药通常达到如下治疗目的：其一，增强疗效[3]。如将铂类化疗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂联用于乳腺癌治疗，二者均可单药使用，联合使用时则能增强肿瘤杀伤力[3]。其二，对抗耐药性。如将帕妥珠单抗与曲妥珠单抗（HER2抑制剂）联合使用，可克服后者的耐药机制[4]。其三，减轻不良反应。一方面，方案中的一种药物可能直接拮抗另一种药物导致的毒性作用；另一方面，联合用药带来的疗效提高允许降低各药给药剂量，也能减轻不良反应的影响[5]，如将盐酸贝那普利与氨氯地平联合使用，可显著降低后者导致的副作用[6]。

由于联合用药能显著弥补单药不足，且往往在已有药品基础上进行研究，加快了新治疗模式开发的速度和成功率[7]，成为治疗复杂疾病的开发方向。

以癌症领域为例，2021年国家药监局药审中心发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》[8]指出，“积极探索不同形式的联合用药方案，是抗肿瘤药物研发的必然方向。” 据统计，在欧洲主要癌症药物市场中，联合用药占所有治疗类型的38.4%[9]。截至2020年11月，美国临床试验数据库（clinicaltrials.gov）中登记的肿瘤联合试验共计超过5000项[10]。

1.2 准入需求

遴选“临床必需，安全有效，价格合理”治疗药物纳入医保目录，是国家医保目录调整机制的基本原则。以组成药品是否准入医保为分类标准，联合用药一般可分为“新准入药品+新准入药品”和“新准入药品+目录内药品”两大类。2021版医保目录协议期内谈判药品部分涉及二十余种联合用药方案①根据2021版医保目录，若联用方案的组成药品无一属于协议期内谈判药品部分，则未计入。，根据方案准入当年情况统计，“新准入药品+新准入药品” 4种，“新准入药品+目录内药品”18种。

笔者根据国家药品监督管理局信息的统计，从2020年12月至2022年2月，目录外有10个新上市的联合用药方案具有准入需求（见表1）。

表1 2022年联合用药方案医保准入需求统计

以联合用药方案为评估单元，通过评估给出该联用方案的支付意愿[11]，是全球医保准入评估的发展大趋势。我国医保管理亦经历了从单药评估向联合用药方案整体评估的发展历程②我国起初仅对单药进行评估。如2018年抗癌药专项谈判中准入医保的枸橼酸伊沙佐米，采取单独准入评估谈判，未解决与来那度胺联合使用的高预算影响，因此规定二者联用时，仅能支付其中一种。。但联合用药准入评估是新事物，医保管理实践中还存在不少难题与挑战。尤其是联合用药临床价值的精准测量，以及联合方案中各单药的价格如何分配问题，尚需要我们深入研究与探讨。

2 联用方案价值如何体现

联合用药常常难以证明其增量价值，在高昂成本下更难达成“物有所值”[12]。在成本效益评估中，通常在医保支付方视角下，以质量调整生命年（QALY）衡量产出，并测量与医疗相关的各类成本，但很少关注间接效益或间接成本。联合用药直接成本的增加，导致延长生存期这一“好处”反而成为使方案难具经济性的原因之一[13]。

上述情况，在 “新准入药品+目录内药品”的联用方案中尤为显著。假设A药已准入某适应症，随后B药拟申请与A药联合用于该适应症。若A药准入时成本已达到阈值上限，当B与A联合使用时，由于生存时间的延长也导致了用药时间的增加，总成本将超出阈值。若阈值与A药成本均不变，拟准入药品价格只能≤0才可能使该方案具有成本效益。可见，在目录内药品价格和阈值固定的情况下，联合方案较单药更难具有经济性。

以“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛”联用方案为例+此前，曲妥珠单抗与多西他赛联用于乳腺癌治疗已获医保准入，随后帕妥珠单抗拟申请与上述方案联用。但由于曲妥珠单抗准入时价格已较高，因此三药联用方案即使被证明能显著延长HER2阳性转移性乳腺癌患者生存期，也曾在英国[14]、澳大利亚[15]等多个国家评估中因超出阈值而准入困难。

可见，经济性是制约联用方案进医保的瓶颈问题。一方面可从优化临床设计，如改变给药方案、精准控制停药时间等进一步控制治疗成本。另一方面从医保评审角度而言，则需要考虑优化评估模式，以充分体现联用方案的临床价值。

2.1 参照药物选择

建议优化参照药物选择，优选临床地位更相似的联用方案而非单药为准入参照方案。联合用药评估是一个方案的整体评估，选用单药为参照药物，往往由于与联合用药方案临床地位差异大，无法充分体现联用方案的临床综合价值，而易导致方案无法获得报销。如治疗黑色素瘤的“伊匹木单抗+纳武利尤单抗”联用方案在澳大利亚准入时，三年间共先后提交了三次准入申请，每次均以纳武利尤单抗单药为参照药物[16]。该方案在数次评估中都难以确定其经济性，最终大幅降价才获得准入。

而联用方案之间的临床地位更相似，且其他维度未被测量的价值可能适当抵消，在准入评估时更具公平性。笔者建议在同适应症前提下，可优先选择组成药品机制相近的联用方案为参照，关注拟准入联用方案相较于目录内可替代方案的增量临床获益，充分反映临床价值。

以“卡非佐米+地塞米松”在苏格兰的准入为例[17]。该联用方案用于成人多发性骨髓瘤患者二线治疗，其中卡非佐米为新上市的蛋白酶体抑制剂。评审中指定的参照方案为另一种已准入的蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）和地塞米松的联用方案，与之相比本方案具有成本效益，从而成功准入。

2.2 增加评估维度

建议增加新药价值评判维度，纳入传统评估体系未捕捉的价值。传统的价值评估仅从经济学上衡量投入的净成本和QALY产出，社会价值很少被测量，因此评估决策可能并不反映实际社会优先事项，不能体现公平性和社会福利价值等[18]。国际药物经济学和结果研究学会(ISPOR) 于 2018年发布的特别工作组报告中，倡导探索用新的价值元素来优化传统评估[19]。报告共提出了12个价值要素，其中疾病严重程度、希望价值、依从性改善因素、保险价值、减少传染风险等价值在现有的评估方法中难以体现。

建议在评估框架中加入更广泛的价值概念，并对联合用药进行更广泛的经济分析，进一步将其他维度价值纳入考量。有研究显示[20]，成本效益较低的治疗可能具有更多的“更广泛价值元素”，在价值评估中引入所有相关的价值要素将能激励创新并优化开发资源的分配。

以抗生素评估为例，抗生素联合方案在减少感染和对抗微生物耐药方面具有单药无法比拟的优势[21]，但这些外部性价值难以被传统成本效益评估测量[22]，因此抗生素联用方案的支付意愿往往偏低。医保评审中应逐步采纳新的抗生素评估框架，重视社会层面影响，测量干预措施减少传染风险的价值和多样化选择价值等[23]。

2.3 设计差异化阈值

建议我国探索阈值调整机制，对临床疗效有重大突破的联合用药给予差异化阈值。一项针对乳腺癌患者联合治疗的研究显示，无论临床价值和药品价格如何，几乎所有选定的新联合疗法都很少或根本没有机会达到成本效益的门槛[24]。有研究指出，支付方不愿提高联合用药的支付意愿是肿瘤联合方案难以获得报销的主要原因[18]。

为鼓励新药开发和保证必要的治疗可及，建议参考域外经验，根据疾病严重程度、治疗领域、疗效增量、社会价值等因素灵活调整成本效益阈值，如瑞典和英国[25]等。英国评审机构国家卫生与临床优化研究院（NICE）对于符合标准的生命终末期治疗（Life-extending treatment at the end of life），可给予额外的QALY权重（最大系数为1.7），相当于将成本效益阈值最多提高1.7倍[26]。

以曲美替尼联合达拉非尼方案在英国的准入为例[27]，该方案用于不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。NICE考虑到该症生存期短，且该方案能显著改善患者状况，符合终末期治疗标准。给予额外的QALY权重后，该方案成本效益在可接受范围内，于2016年成功准入。

3 单药价格如何分配

联合用药评估时以联用方案为评估单位，因此测算价格为方案总价。得出总价后，如何分配方案中的单个药品价格？尤其我国在医保准入谈判、产品招标和采购中都按单药模式处理，同时还需考虑药品有单药使用场景。因此合理分配确定联合方案的单药价格，将成为联合用药准入医保管理的关键问题。

然而，联合用药价格分配机制是一个非常困难的问题。尤其是各单药若分属不同企业，其复杂性将进一步增加。当联用方案中的新准入药品和目录内药品分属不同企业时，方案中的目录内药品企业出于自身利益可能不愿降低价格，而仅调整新药价格又难以使总方案具有成本效益，这极大限制了新药准入，阻碍患者获得更有效的治疗方案。为此，笔者以联用方案中的单药是否属于同一企业，以及联合用药组合形式为两级分类标准，设计联合用药的单药价格分配机制（见图1），并辅以案例说明。

图1 联合用药价格分配机制的两级分类管理法

3.1 单药属于同一企业

3.1.1 新准入药品+新准入药品。当联用方案中药品均属同一企业时，沟通成本低，由企业自行拟定各药价格，使总价在可接受范围内即可。

以“恩考芬尼（Encorafenib）+比米替尼（Binimetinib）”联用方案在英国NICE评估为例[28]。两组成药品在欧洲的商业权利均属Pierre Fabre公司，联合用于不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。该联用方案评审文件于2019年发布，各药价格均由公司自行拟定，折日费用分别为200英镑和160英镑。NICE基于方案的总成本，认为本方案相较于参照方案具有成本效益，推荐准入。

3.1.2 新准入药品+目录内药品。若新准入药品与目录内药品联用，且属于同一企业，则企业可通过主动调降或免费、折价提供目录内药品的方法，给新准入产品创造更多价格空间。

以“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗”联用方案在我国医保准入为例。二者均为罗氏制药产品，曲妥珠单抗较早上市，于2017年单药谈判准入。2019年，帕妥珠单抗申请准入医保，与曲妥珠单抗联用于治疗HER2阳性早期乳腺癌。曲妥珠单抗在续约时大幅降价，为帕妥珠单抗成功准入腾出了价格空间。

3.2 单药属于不同企业

3.2.1 新准入药品+新准入药品。在不同企业的“新准入药品+新准入药品”情形下，各方都追求利益最大化，很难就价格问题达成一致。如何为两企业产品分配价格较为复杂，需进一步测算联用方案内药品价格，实现合理分配。

价格测算最理想情况是基于“多少价值对应多少价格”的原则，根据药品对联用方案产生的健康结果的边际贡献，将联用方案价值归因于方案内的每个药品，据此分配价格，这样的方法称为价值归因（Value Attribution）[13]。

价值归因法的关键机制为，识别方案内各药品的治疗贡献。实施价值归因需全面获得各药品单药治疗数据（可量化为效益），借助单药的临床获益进行价值分配。同时还应假设市场力量均衡，即各单药企业拥有同等定价权。测算中根据各单药及联合用药治疗增量QALY（QALY）进行价值分配。

假设药物A与药物B既可单药使用也可联合用药治疗某一疾病，治疗数据已知（见表2）。根据各单药及联合用药治疗增量QALY（ΔQALY）进行价值分配，设定阈值λ为70000元/QALY。价格测算公式为：

表2 药物A、药物B单药及其联合用药△QALY

其中，PA为测算得到的A药品价格，QALY（A）为A单药使用 的 增 量QALY，QALY（B）为B单药使用的增量QALY，QALY（A+B）为A与B联合使用的增量QALY，λ为设定的ICER阈值。

价值归因法其适用前提是，拥有完备的临床获益数据，且各企业同意接受理性价格分配机制，两者缺一不可。否则，可考虑适用各自选择参照药物的分别独立测算③日本准入评审中曾采用该方法，如“恩考芬尼（Encorafenib）+ 比米替尼（Binimetinib）”联用方案的准入（参见厚生劳动省发布的《新医药品一览表（平成31年2月26日收载）》）。。其优势在于规避价格分配问题，但劣势也很明显，分开独立评估可能无法将联合用药的协同效应所带来的增量效用纳入价格测算中。

3.2.2 新准入药品+目录内药品。经统计，来自不同企业的“新准入药品+目录内药品”联用方案，是2021年医保谈判目录中占比最多情景（18/22）。此时，新准入药品价格应为测算出的方案总价减去目录内药品价格。

由于目录内药品价格相对固定，为提高新准入产品的价格，企业可选择价格更低的集采品种作为联用的目录内药品，也可采取主动购买后折价或免费提供目录内药品的方法，从而提高新准入药品价格。

以“达诺瑞韦钠片+利托纳韦+利巴韦林”联合用于治疗丙型肝炎为例。达诺瑞韦钠片为新上市独家药品，其联用药品利托纳韦和利巴韦林均为目录内非独家药品。该药于2021年成功准入医保，并明确在协议有效期内，谈判企业需免费向患者提供相应剂量的利托纳韦和利巴韦林。

4 总结与讨论

由于突出的临床优势，联合用药已成为治疗复杂疾病的常用临床选择。针对联合用药医保准入，我国正逐步与国际接轨，以联合用药方案为评估单元。但仍需解决医保评审中难以精准测量联合用药价值，及难以进行价格分配的问题。

在价值测量方面，历经几轮目录调整实践，我国医保目录调整评审机制日趋成熟。2021年，国家医保部门已将参照药物选择范围由药品扩展至治疗方案。建议联合用药优先选择组成相似的联用方案作为参照方案，在临床地位及成本更相似的条件下公平地进行经济性评估。与此同时，当前评审中已对临床价值突出、罕见病用药、儿童用药等药品的测算阈值有所调整，但未形成系统的阈值调整规则。建议对不同类别的药物明确阈值的调整标准，遵循价值导向、增加患者获得治疗的机会，对临床获益显著的联合用药方案适当提高阈值。

在价格分配方面，基于现行医保目录管理现状，在以联用方案为单位评估后，还需进一步分割各单药价格。实践中，谈判底价和招标采购挂网价仍以单药形式呈现。为了与现行谈判和采购方式接轨，建议在测算规则中增加联用方案的单药价格分配流程，按照组成药品“是否属于同一企业”和“是否已准入医保”进行两级分类，对不同情景下的价格分配提出操作规范。