莫丽钦 丁玲玉 刘雅娟 张珍

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，病死率位居首位，以中老年女性多见，因早期临床症状不明显，且目前未找到早期发现卵巢癌的有效方法，因而临床诊断多以中晚期为主，预后较差[1]。近年来，随着医疗的发展及人民生活方式的改变，卵巢癌的检出率越来越高，且趋向年轻化，严重威胁女性的生命健康。癌性腹腔积液是晚期卵巢癌患者的常见并发症之一，是引起患者腹胀腹痛的主要原因，严重者引起肠梗阻，电解质紊乱，出现恶病质，加速肿瘤对患者的消耗，严重影响其生活质量[2]。吉西他滨+顺铂（GP）化疗方案是临床治疗卵巢癌的常见治疗手段，可有效改善患者预后，且毒副反应较轻，经静脉联合腹腔化疗可有效抑制癌性腹腔积液[3，4]，但仍有患者疗效不佳。肿瘤热疗是近年来提出的一种新型肿瘤辅助治疗手段，利用生物热效应，使肿瘤损伤，对肿瘤细胞的生长具有抑制作用[5]。因此为进一步了解其在晚期卵巢癌合并腹腔积液患者中的应用效果，本次研究将其与GP 方案联合应用与单纯GP 方案进行比较，观察高频深部热疗联合GP化疗方案治疗晚期卵巢癌合并腹腔积液的效果，为临床提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本次研究经杭州市肿瘤医院伦理委员会审核批准后，选取2017 年11 月至2021 年11 月期间本院收治的63 例晚期卵巢癌合并腹腔积液患者，年龄47～62 岁，平均年龄（54.71±3.32）岁；病程（15.09±4.92）个月；腹围（95.98±10.35）cm；TNM分期：Ⅲ期40 例、Ⅳ期23 例；病理类型：浆液性囊腺癌28 例、透明细胞癌3 例、黏液性囊腺癌32 例。纳入标准为：①符合晚期卵巢癌诊断标准[6]且经影像学及病理学证实合并恶性腹腔积液；②患者及其家属对本次研究目的知情并同意参与；③卡氏功能状态评分（Karnofsky performance status，KPS）≥50 分；④预计生存期≥6 个月；⑤通过实体瘤疗效评价。并剔除：①合并其他恶性肿瘤者；②对本次研究治疗方案禁忌者；③心肝肾功能已严重受损者。入试患者以随机分组方式分为观察组（32 例）和对照组（31 例）。观察组患者年龄48～62 岁，平均年龄（54.97±3.21）岁；平均病程（15.21±5.14）个月；平均腹围（96.12±11.12）cm；TNM 分期：Ⅲ期21 例、Ⅳ期11 例；病理类型：浆液性囊腺癌13 例、透明细胞癌2 例、黏液性囊腺癌17 例。对照组患者年龄47～62 岁，平均（54.45±3.45）岁；平均病程（14.97±4.87）个月；平均腹围（95.84±10.27）cm；TNM 分期：Ⅲ期19 例、Ⅳ期12 例；病理类型：浆液性囊腺癌15 例、透明细胞癌1 例、黏液性囊腺癌15 例。两组患者临床基线资料比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

1.2 方法 两组患者均接受腹腔引流术。患者取平卧位，在B 超的引导下行腹腔穿刺，留置引流导管，常规进行1～3 d 的腹腔引流，第一次引流腹水体积为1 000 ml/d，后续引流1 000～2000 ml/d，动态观察腹水引流情况，尽可能引流干净。

术后对照组予单纯GP 腹腔化疗：在腹腔引流后，将顺铂（由江苏豪森药业集团有限公司生产）40 mg/m2、吉西他滨（由江苏豪森药业股份有限公司生产）1000 mg/m2、利多卡因（由遂成药业股份有限公司生产）200 mg、地塞米松（由遂成药业股份有限公司生产）10 mg 溶于250 ml0.9%氯化钠注射液中，然后经腹腔留置管注入腹腔，1 周1 次。2 周为1个疗程，共持续4个疗程。

观察组在对照组基础上联合高频深部热疗：患者取仰卧位，采用NRL-004 内生场肿瘤热疗机，选择盆腔进行深部热疗。设置温度42 ℃，时间60 min。对患者手术切口进行保护，防止皮肤烫伤。1 周2 次，2 周为1个疗程，共持续4个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效 参照《实体瘤的疗效评价标准》[7]评估治疗效果，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）四级。以影像学表现为标准，当治疗后病灶完全消失为CR；病灶范围缩小30%及以上为PR；病灶范围缩小不到30% 或增大未超过20%为SD；病灶范围增大20%及以上或有新病灶出现为PD。

总有效率=（CR+PR）÷总例数×100%

疾病控制率=（CR+PR+SD）÷总例数×100%

1.3.2 腹腔积液控制 参照世界卫生组织（world health organization，WHO）制定的腹腔积液疗效评定标准[8]评估治疗效果，分为显效、有效、无效。治疗后腹腔积液全部吸收且持续1 个月及以上为显效；治疗后腹腔积液减少≥50%且持续1 个月及以上为有效；治疗后腹腔积液减少＜50%或较前增多为无效。

有效率=（显效+有效）÷总例数×100%

1.3.3 血清及腹水肿瘤标志物 于治疗前后抽取两组患者空腹静脉血以及腹水标本进行血清及腹水癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antige 125，CA125）及糖类抗原153（carbohydrate antige 153，CA153）水平的检测。

1.3.4 生活质量及毒副反应 采用KPS 评分评估患者生活质量变化，总分100 分，分数越高，说明患者生活质量越好；记录两组患者在治疗期间的毒副反应发生情况。毒副反应分级根据《美国国家癌症研究所-通用毒性标准4.0 版》[9]分为Ⅰ～Ⅳ级，包括骨髓抑制、腹痛腹泻、肝功能损害、恶心呕吐等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计学软件进行分析。满足正态分布且方差齐的计量资料以均数±标准差（）表示，组间差异采用两样本独立t检验比较，计数资料用例（%）表示，组间差异采用χ2检验，设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较见表1

表1 两组患者近期疗效比较

由表1 可见，观察组总有效率及疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义（χ2分别=4.02、4.20，P均＜0.05）。

2.2 两组患者腹腔积液控制情况见表2

由表2 可见，观察组腹腔积液控制有效率明显高于对照组，差异均有统计学意义（χ2=4.51，P＜0.05）。

表2 两组患者腹腔积液控制情况

2.3 两组血清学指标及KPS评分比较见表3

表3 两组患者治疗前后血清学指标水平及KPS评分比较

由表3 可见，治疗后，两组血清CEA、CA125 及CA153 水平较治疗前均有下降（t分别=10.20、4.89、6.92；9.47、2.65、4.36，P均＜0.05），且观察组低于对照组（t分别=3.91、2.83、4.09，P均＜0.05）。治疗后，两组KPS 评分较治疗前均有提高，且观察组高于对照组（t分别=7.06、3.15、3.71，P均＜0.05）。

2.4 两组患者治疗前后腹水肿瘤标志物水平比较见表4

表4 两组患者治疗前后腹水肿瘤标志物水平比较

由表4 可见，治疗后，两组腹水CEA、CA125 及CA153水平较治疗前均有下降（t分别=13.43、18.13、4.56；8.61、16.43、3.57，P均＜0.05），且观察组低于对照组（t分别=4.34、3.34、2.66，P均＜0.05）。

2.5 两组患者毒副反应情况见表5

表5 两组患者毒副反应情况

由表5 可见，所有患者毒副反应均为Ⅰ～Ⅲ级，未出现Ⅳ级毒副反应。观察组患者总毒副反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（χ2=0.04，P＞0.05）。观察组患者有2 例患者出现皮肤烫伤情况，及时予以冷敷等治疗，均在1 周内恢复。

3 讨论

卵巢癌的发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，在妇科恶性肿瘤中位居第三[10]。因患者早期无特异性表现，因而临床确诊时多为中晚期，多失去最佳治疗时间，预后较差，其死亡率位居妇科恶性肿瘤榜首。晚期卵巢癌并发症以癌性腹腔积液最为常见，也是促进患者肿瘤恶性进展的原因之一[11]，因而控制癌性腹腔积液发展对改善患者预后具有重要意义。

癌性腹腔积液形成与卵巢癌细胞侵袭转移至腹腔，刺激腹膜，损害肠壁内皮细胞导致血管通透性增加，又癌细胞对淋巴管进行阻滞致淋巴液回流受阻有关[12]。因而抑制卵巢癌细胞迁移是治疗癌性腹腔积液的关键。GP 化疗方案是临床治疗卵巢癌的一线化疗方案，吉他西滨可抑制肿瘤细胞DNA 的合成与修复，顺铂可对肿瘤细胞DNA 进行破坏，抑制其生长分裂，二者联合协同发挥抑癌作用[13]。腹腔灌注化疗可有效增加腹腔药物浓度，提高药物作用，因而临床常用此手段进行癌性腹腔积液的治疗[14]。肿瘤局部热疗是近年来流行的一种新型辅助治疗手段，本次研究显示，GP 腹腔化疗联合高频深部热疗患者的近期疗效及腹腔积液控制效果优于单独GP 腹腔化疗者（P＜0.05），与靳紫薇等[15]研究部分相似，可能与联合腹腔高频深度热疗有关。分析其原因可能是，癌细胞对高温较为敏感，在42 ℃的条件下可自然死亡，而正常细胞的热承受能力可达45 ℃[16]，联合化疗可有效提高药物抑癌作用，从而提高临床疗效。

CEA 是一种肿瘤标志物，可以使肿瘤避开免疫系统的攻击，使肿瘤细胞向周围细胞进行浸润和转移[17]，其水平上升促进肿瘤发展；CA125 由上皮细胞分泌，是卵巢癌的一种特异性指标；CA153存在于腺癌细胞中，既往有研究报道其在卵巢癌病情发展及近期疗程评估中具有较好的敏感度[18]。本次研究显示，GP 腹腔化疗联合高频深度热疗的患者治疗后血清及腹水的CEA、CA125 及CA153 水平均较单独GP腹腔化疗者低（P＜0.05），提示GP 化疗方案联合腹腔高频深度热疗可有效下调血清及腹水肿瘤标志物的水平。分析其原因可能是，高频深度热疗将物能转化为热能，可使肿瘤组织血管温度升高，增加其渗透性，改变其血液供应动能，增加化疗药物单位浓度，加强药效；且肿瘤细胞中心氧气供应低于周边，对化疗药物不敏感，但对高温敏感，因而化疗联合热疗可增加肿瘤对化疗药物的敏感性，抑制肿瘤发展。张金秋等[19]研究中也提到这一观点，且有研究提出热疗辅助顺铂化疗可降低顺铂耐药性的发生率，也从侧面证实，高频深度热疗辅助临床化疗可提高临床疗效[20]。在毒副反应的观察中，所有患者毒副反应均为Ⅰ～Ⅲ级，未出现Ⅳ级毒副反应，且毒副反应发生率两组比较无明显差异，仅GP 腹腔化疗联合高频深部热疗患者出现2 例轻微皮肤烫伤，经积极治疗好转，且GP 腹腔化疗联合高频深度热疗的患者KPS 评分明显高于GP 腹腔化疗者（P＜0.05），提示高频深度热疗的安全性较好，生活质量明显改善。

综上所述，腹腔高频深度热疗联合GP 腹腔灌注化疗方案可有效下调血清肿瘤标志物的水平，提高晚期卵巢癌合并腹腔积液患者的近期疗效及腹腔积液控制率，改善患者生活质量，且安全性较好。