师 瑶，段君熠，赵 烨

0 引言

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMT)是一种常见的妇科疾病，其特征是子宫内膜组织出现在子宫体以外部位，导致痛经、慢性盆腔疼痛、盆腔包块和不孕等，严重影响女性的身体健康和生活质量。卵巢子宫内膜异位囊肿(Ovarian endometrioma，OMA)是EMT中最常见的一种，其患病率为17%～44%[1]。腹腔镜保守性手术已被认为是治疗OMA的标准治疗方法，手术的目的是切除所有可见的EMT病灶，相关的粘连和恢复解剖。尽管手术是OMA的标准治疗方案，但许多患者出现复发，2年后复发率约为21.5%，5年后复发率约为40%～50%[2]。手术后复发是OMA最具挑战性的问题之一，OMA复发给育龄妇女带来了巨大的身心负担，并增加了重复手术的可能性。因此，明确OMA术后复发的危险因素及其风险大小，评估患者复发风险，指导OMA术后管理，不仅可以有效减少OMA术后复发，还有助于改善治疗效果。目前，许多药物治疗已被用于预防OMA复发。然而，关于术后药物治疗的确切效果仍缺乏共识。本文对 OMA术后复发危险因素及术后药物治疗进行综述。

1 OMA术后复发危险因素

OMA患者腹腔镜术后复发危险因素包括手术时年龄较小、美国生殖医学学会(Revised American Society of Reproductive Medicine，r-ASRM)评分高、痛经、囊肿体积、血清CA-125水平、合并子宫腺肌病及术后怀孕等。评估这些因素与术后复发结果之间的关系，对术后疾病管理具有重要意义。

1.1 年龄 手术年龄是OMA复发的重要决定因素。Seo等[3]报道，20～29岁组累积复发率为43.3%，30～39岁组累积复发率为22.5%，40～45岁组累积复发率为10.2%。Li等[4]对OMA手术患者进行了长期随访，证实复发风险随年龄而降低。同样，Selcuk等[5]研究发现，年龄<35岁是复发的重要危险因素。我们推测EMT是一种激素依赖性疾病，年轻女性体内较高的雌激素水平可能会导致更严重的EMT。手术时年龄越小，复发的可能性越大。因此，手术后必须密切随访年轻患者，并考虑适当的术后管理策略，以降低复发风险。

1.2 r-ASRM评分 高r-ASRM分期(III期或IV期)可以解释为双侧卵巢受累、囊肿体积大及严重粘连。关于r-ASRM评分，Coccia等[6]分析了401例OMA女性患者，发现r-ASRM评分高的女性OMA复发风险更高。最近的一项Meta分析汇集了1 438例患者，结果显示，r-ASRM评分较高的患者更有可能复发[7]。一项358例OMA患者术后长期随访的研究表明，晚期OMA与较高的复发率相关[3]。同样，在Tobiume等[8]的研究中，r-ASRM评分是与复发相关的独立因素。高r-ASRM评分被认为是预测复发的一个潜在因素，其增加了EMT病变不完全切除的可能性。因此，术中仔细探查，尽可能地消除EMT病灶，对降低复发至关重要。此外，对于r-ASRM评分高的患者，包括随访和药物治疗在内的适当术后管理策略对于改善预后也是必要的。

1.3 术前痛经 EMT最典型的临床症状是盆腔痛，70%～80%患者有不同程度的盆腔痛，包括痛经、慢性盆腔痛、性交痛、肛门坠痛等[9]，而痛经是诊断OMA的主要症状。此前，Tobiume等[8]分析了352例OMA手术患者，发现术前存在痛经是影响疾病复发的一个因素。Han等[10]的研究结果表明，痛经患者OMA术后复发率是正常人的1.7倍。同样，近期一项研究结果显示，伴有痛经的患者比不伴痛经的患者术后更容易复发[11]。Li等[4]也发现，痛经超过6个月的OMA患者术后疼痛复发率较高。值得注意的是，本病侵袭性强，侵袭深度深，痛经通常与盆腔粘连、深度浸润子宫内膜异位症(Deep infiltrating endometriosis，DIE)有关，侵袭面积大，手术难以根治，盆腔粘连及DIE均被认为是影响复发的一个因素[12]。这可能解释了痛经与OMA复发之间的关系。因此，相对于无症状的患者，临床医生更应该关注有痛经病史的OMA患者是否有复发。

1.4 术前CA125 研究表明，术前血清CA125水平是EMT复发的预测因素[13-14]。关于CA 125水平对OMA复发的影响，目前仍有争议。Jiang等[7]的Meta分析汇集了582例OMA患者，表明术前CA125水平高是OMA复发的危险因素。然而，近期多项研究结果表明，复发率与初始CA125水平无关[11,15]。此外，一项对于358例OMA术后患者为期至少5年的随访研究结果显示，复发组与非复发组比较，术前CA125水平无明显差异[4]。因此，术前CA125水平对术后复发的影响，仍需要大样本长期随访研究来进一步评估。

1.5 卵巢囊肿直径 卵巢子宫内膜异位囊肿直径是影响OMA复发的一个因素。Tobiume等[8]发现，OMA患者大囊肿比小囊肿更容易复发。这可以解释为，囊肿直径越大，不能完全切除的可能性越大，复发的可能性也随之升高。近期，胡来花等[11]的研究表明，囊肿直径是OMA保守手术治疗后复发的独立危险因素。同样，一项汇集了1 558例患者的Meta分析结果[10]与先前的研究结果相同[16]，认为OMA复发的可能性随着囊肿的增大而增加。在Lee等[15]近期的研究中，40～49岁年龄组患者OMA复发的唯一危险因素是大囊肿(囊肿大小>5.5 cm)。因此，对于EMT复发风险高的女性，建议定期进行超声筛查。此外，小囊肿的早期诊断可以指导早期治疗，有助于降低OMA患者复发风险，改善预后。

1.6 合并子宫腺肌症 子宫腺肌症的存在可能是预测OMA复发的一个潜在因素，因为子宫腺肌症和EMT的发病机制有重叠[17]。Dior等[18]发现，子宫腺肌症的超声特征可以作为临床评估的一个组成部分，用于预测是否存在严重的EMT。Li等[4]报道，OMA复发组患者子宫腺肌症的并发率高达50.0%，这与之前报道的结果一致[19]。然而，Jiang等[7]没有发现子宫腺肌症与OMA复发有关，子宫腺肌症与OMA同时治疗，可以防止疼痛复发而不是OMA复发。此外，我国专家共识认为，并发子宫腺肌症是影响OMA患者术后妊娠率的独立危险因素[20]。因此，腹腔镜手术中未解决的子宫腺肌症对于OMA复发的影响，还需要大规模的研究来进一步证实。

1.7 术后妊娠 Koga等[16]报道，OMA术后妊娠患者的复发率较低。近年来，术后妊娠被认为是OMA复发的保护因素[3,10]。近期Wacharachawana等[21]的研究中，OMA术后妊娠率为43.4%(46/106)，在手术治疗后怀孕的患者中，只有13%(6/46)的孕妇出现了复发，表明妊娠对OMA复发的保护风险为2.86倍。术后妊娠作为OMA复发的保护因素的原因，一方面，妊娠期间激素改变导致子宫内膜蜕膜样变和内膜病变坏死;另一方面，阴道分娩扩大了宫颈管的内口，从而减少了子宫内膜碎片的逆向输卵管运输[22]。因此，对于有生育要求的女性，我们鼓励其接受腹腔镜保守性手术治疗，并在术后半年内[9]或术后促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)治疗停药半年内积极试孕，并对患者给予妊娠指导，从而达到降低疾病复发、改善预后的目的。

综上所述，手术年龄、囊肿大小、痛经、r-ASRM评分与OMA术后复发显著相关，但合并子宫腺肌症、术前CA125水平对复发的影响仍需要大样本研究来证实。此外，术后妊娠是OMA术后复发的保护因素。

2 OMA术后药物治疗

OMA的复发包括疼痛相关的症状复发和卵巢子宫内膜异位囊肿的复发。指南中指出，术后药物治疗及长期管理可有效减少OMA和疼痛的复发。而药物治疗仅在治疗期间有效，停药后症状会很快再次出现[9]。然而，也有研究表明，术后药物治疗只能延缓复发，不能预防复发[7]。因此，关于OMA患者术后药物治疗对于复发的影响，仍缺乏统一的认识。

目前，OMA术后药物治疗主要包括非甾体类抗炎药、口服避孕药、高效孕激素以及GnRH-a。本文主要对口服避孕药、GnRH-a及高效孕激素3类进行阐述。

2.1 口服避孕药 口服避孕药为指南中推荐OMA术后药物治疗的一线用药，其机制为负反馈抑制垂体促性腺激素水平，并直接作用于子宫内膜和异位病灶，导致内膜萎缩、经量减少，同时还可抑制前列腺素的合成，对疼痛缓解及囊肿复发均有重要作用[23]。Muzii等[24]的研究比较了术后口服避孕药治疗6个月的患者和单纯行腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿切除术的患者，发现术后低剂量周期性口服避孕药6个疗程显示出明显的延缓疾病复发的趋势，但并不显著影响长期复发率。这表明应该进行更长口服避孕药疗程的研究。Muzii等[25]在近期的荟萃分析中得出结论，OMA患者术后长期口服避孕药(>12个月)不仅可以控制痛经，还可以减少痛经复发。然而，另外一项对于OMA患者术后长期口服避孕药(>12个月)的研究表明，术后药物治疗可以延缓复发，但不能完全防止复发[10]。因此，OMA术后患者需要长期服用避孕药，以尽量延缓复发，理想状态下应口服至希望妊娠时，但需注意警惕血栓栓塞的相关风险。

2.2 GnRH-a GnRH-a是目前所有治疗EMT药物中能够彻底降低雌激素水平的药物，其主要作用为下调垂体功能，造成体内低雌激素状态，也可在外周与GnRH-a受体结合抑制子宫内膜细胞的活性。因此，GnRH-a可抑制术后微小残留病灶发展、减少术后复发的形成。然而，值得注意的是，长期低雌激素状态引起绝经症状，导致骨质疏松，可能会降低育龄妇女GnRH-a的耐受性。有研究表明，术后接受6个月GnRH-a规范治疗的患者复发率显著下降[26]。Jee等[27]研究显示，在OMA腹腔镜保守手术后接受GnRH-a治疗6个月的患者中，平均随访20个月，总复发率为5.3%，这表明，GnRH-a治疗6个月对降低OMA术后复发率有益。此外，术后GnRH-a联合口服避孕药、或GnRH-a联合左炔诺孕酮宫内节育系统(Levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS)也用于术后长期管理，对于预防EMT复发有一定作用。近期的一项对于OMA患者术后随访超过5年的研究结果显示，LNG-IUS和GnRH-a联合治疗在缓解疼痛和控制复发方面优于GnRH-a单独治疗[28]。因此，GnRH-a单药或联合治疗在OMA术后长期管理中起着相当重要的作用，GnRH-a应在术后至少使用6个月，以延缓或减少疾病复发，然而对于术后远期复发的影响仍需要前瞻性随机研究来探究。

2.3 孕激素 口服孕激素也是EMT治疗的一线药物，目前炔诺酮、甲羟孕酮、甲地孕酮等已不常用，主要推荐使用地屈孕酮、地诺孕素(Dienogest，DNG)等。地诺孕素是第4代高选择性孕激素受体激动剂，局部作用在内膜异位病灶，不具有雄、雌激素及糖、盐皮质激素活性，不影响代谢，因此被应用到EMT的治疗中。研究表明，DNG可以有效改善EMT相关的疼痛症状[29]。Ozaki等[30]的研究中，术前应用DNG能较好地改善患者术前症状。此外，术后患者可以应用DNG延缓复发，停药后患者卵巢功能也可迅速恢复[31]。Chandra等[32]对203例OMA术后患者进行了研究，其中182例患者给予DNG(2 mg/d,连续使用平均12个月)，术后平均随访30个月，复发率仅为1.5%，提示DNG可以有效预防OMA的复发，对OMA术后长期药物管理有重要意义。然而，DNG的不良反应有异常子宫出血、头痛、体重增加和雌激素降低症状(如潮热、阴道干涩、性欲下降和抑郁)等，主要表现为点滴阴道出血，但随着用药时间延长，可以得到缓解和改善。因此，DNG可作为OMA术后长期治疗预防复发的选择。

我国专家共识认为，EMT需要制订长期管理计划，用药物控制病情发展，以避免外科手术重复进行[20]。同样，OMA术后患者也需要长期管理，从而减缓或控制疼痛、促进和保护生育能力、降低和减少复发，提高患者的生命质量。目前，药物治疗作为OMA术后长期管理的主要方式，无论是否有生育要求，对改善患者的预后均起着关键性的作用。然而，也有部分研究表明，药物治疗只能延缓复发，不能预防复发。因此，OMA患者术后长期药物治疗是常规推荐，而如何准确地应用药物治疗预防OMA复发需要慎重考虑。

3 小结

综上所述，以下危险因素与OMA复发显著相关：手术年龄、囊肿大小、痛经、rASRM评分。而CA125水平、合并子宫腺肌症还存在争议，仍需大样本的前瞻性研究来证实。此外，术后妊娠是预防OMA术后复发的一个保护因素。OMA术后的高复发率提示预防复发的重要性，预测OMA复发的潜在因素可能为疾病复发风险较高的亚组提供分类依据。术后药物治疗及长期管理可有效减少OMA和疼痛的复发，因此，对有复发危险因素的患者，一定要结合患者年龄、囊肿大小、疼痛程度、生育要求等具体情况，制定术后药物治疗的个体化管理方案，不仅可以控制疼痛症状，而且可以避免额外的手术、保持生育能力，从而达到改善生活质量、促进生育、预防复发的目的。