刘 莹，巩纯秀

0 引言

5α-还原酶缺乏症(5-alpha-reductase deficiency，5α-RD)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由编码5α-还原酶2的SRD5A2基因变异所致，睾酮(Testosterone,T)向双氢睾酮(Dihydrotestosterone,DHT)转化障碍。5α-RD是性发育障碍(Disorders of sex development,DSD)疾病中46，XY DSD的一类重要病因，临床表型为外生殖器完全女性化到不同程度男性化不全[1-2]。5α-RD患儿通常存在尿道下裂和阴茎短小，在外科操作过程中，很难有足够的适宜组织进行尿道重建[3]。对此，术前给予雄激素，促进阴茎长度生长、周长增加，同时使阴茎血管生长，为外科手术做准备以获得更好的预后[4]。

5α-RD的临床治疗有很多选择。最常见的治疗方案包括DHT凝胶涂抹、注射和口服睾酮类药品。短期和局部应用DHT凝胶对5α-RD或其他睾酮生物合成缺陷患儿是安全有效的[3]，但价格昂贵，在中国和许多其他国家都没有合法的药品销售。肌肉注射睾酮也可使阴茎增大[5],然而，治疗方案差异很大，全球尚无通行的治疗方案阐述最佳剂量、治疗时机等。我院采用短期小剂量口服十一酸睾酮的治疗方案[6]。十一酸睾酮是一种口服睾酮制剂，呈脂溶性，可被淋巴系统吸收，从而避免在肝脏中的首过代谢。但因为雄激素类药品应用于儿童属于超说明书用药，且有促进性早熟、引起骨骺过早闭合等不良反应，所以药师需要全程监护患儿疗效和安全性[6]，避免药品治疗对患儿生长发育产生不良影响。

临床药师对90例明确诊断为5α-RD的患儿提供全程化药学服务，为后续行尿道成形术做准备。

1 患儿资料

目前，国内外关于5α-RD的诊断暂无统一标准。我院根据患儿临床表现、激素水平及基因检测结果进行诊断。5α-RD诊断标准：①临床表现为小阴茎合并或不合并尿道下裂或隐睾，性腺为睾丸且没有苗勒管结构；②实验室检查：血清T正常，青春期前采用HCG实验，HCG激发试验后T/DHT比值升高；③染色体核型为46,XY；④均经过SRY、AR及NR5A1基因检测。本研究纳入的患儿均有经典基因突变纯合或复合杂合变异支持，排除了其他常见的46，XY性发育异常[7]。本研究以2009年3月至2020年2月在我院确诊为5α-RD的患儿为研究对象，并获得我院医学伦理委员会批准(批号：2012-28)，患儿或其家长均签署知情同意书。

2 治疗方案

十一酸睾酮(规格：40 mg，企业名称：N.V.Organon，批准文号：H20140962)剂量设定依据为我院曾经针对青春期前小阴茎患儿的治疗方案[8-9]，2～3 mg/(kg·d)，分 2～3 次口服。初始剂量由2 mg/(kg·d)开始，如疗效欠佳，则在下一疗程增加至3 mg/(kg·d)。3个月为1个疗程，根据患儿阴茎增长情况、不适主诉及骨龄酌情增减药物剂量。以阴茎长度(Penis length,PL)为主要观察指标[8]。

3 药学监护与用药教育

3.1 患儿服用十一酸睾酮软胶囊期间的注意事项 临床药师需要嘱咐患儿家长：3个月为1个疗程，至少每3个月复诊1次。用药期间不能合用含有雄激素的药品或保健品等。随访过程中提醒依从性差的患儿按时复诊。内分泌医生需要根据患儿阴茎增长情况、是否达到手术条件、不适主诉及骨龄等酌情增减药物剂量和疗程，进行个体化治疗。在结束十一酸睾酮软胶囊治疗后，患儿家长需遵医嘱停药，不得再自行给患儿使用雄激素类药品。停药2～3 个月后，行尿道成形术治疗尿道下裂。

3.2 安全性监护 临床药师在患儿初次用药时,应向患儿及家长进行用药教育，告知家长出现不良反应时要及时报告，主动描述。并提示家长低剂量雄激素也可能引起不良反应。故应当按时复诊，对身高、体重、骨龄、血常规、性腺激素及肝功能等进行必要的检测。

由于睾酮有促进骨龄增长的作用，所以尤其要关注骨龄的变化。大量学者前期研究表明，短期内口服十一酸睾酮对骨龄影响甚微[9]，同时考虑到X射线检查的损害，故每3～6个月查1次骨龄。6月龄以上患儿拍摄左腕关节X光片，参照G-P图谱法评测骨龄；6月龄以下者拍摄右膝关节X光片了解骺软骨发育情况。

3.3 需要对患儿家长阐释的用法用量、疗效及安全性问题

3.3.1 用法用量问题 十一酸睾酮能够避免肝脏首过效应与其药代动力学特点有关。十一酸睾酮软胶囊并不是肠溶胶囊，在胃中崩解，然后以乳糜微粒形式在小肠淋巴管被吸收，经胸导管进入体循环。所以当患儿无法整粒吞服十一酸睾酮软胶囊时，可将胶囊打开服用。推荐全脂牛奶(或奶粉)送服，吸收效果好，生物利用度高。

3.3.2 疗效问题 SRD5A2的各种突变导致不同程度的酶活性丧失，导致T和DHT的转换效率差异。增加T浓度有利于DHT的转化。在健康男性中，血浆中DHT浓度随着十一酸睾酮使用时长而增加[10-11]。T和DHT作用于器官中的雄激素受体，在促进男性器官的生长发育和第二性征等方面发挥着重要作用。口服十一酸睾酮制剂耐受性很好[7]。已有研究证实，青春期前儿童术前应用低剂量雄激素，可有效增加阴茎长度和直径，刺激阴茎血管生长，为手术提供更好的预后，且不良反应少[12-14]。

本研究显示，虽然5α-RD患儿治疗效果有差异，但大部分患儿在口服十一酸睾酮治疗6个月后达到手术标准，所有参与者在治疗9个月后达到手术标准停药，疗效明确，且疗效与治疗年龄无相关性(所有患儿都是青春期前患儿)。

3.3.3 安全性问题 尽管十一酸睾酮属于雄激素类药，在儿童中应用可能导致早熟、骨龄增速等不良反应，但该药品在5α-RD患儿中不是长期替代治疗，而是针对5α-RD合并尿道下裂因阴茎过小无法手术的患儿，术前口服低剂量十一酸睾酮促进阴茎增长。药品说明书提到本品高剂量可能会引起胃肠道反应(如恶心、腹泻)，但本研究未采用高剂量治疗方案，常规3个月复查肝肾功能，未观测到肝功能异常和胃肠道不良反应。短期低剂量治疗对大部分患儿生长发育指标。如身高、体重、BMI、骨龄、睾酮、雌二醇浓度、Tanner分期、血红蛋白、红细胞数量等影响甚微。应当注意的是，个别患儿还是会有性激素水平升高、骨龄增速的现象。所以治疗期间，药师须监护患儿骨龄和身高标准差的异常增长，及时提醒医生停药。

4 结果

4.1 疗效 与治疗前相比，治疗后阴茎长度均有效增长。治疗3个月后，患儿阴茎长度增长可相差10倍(最多增长2.3 cm,最少增长0.2 cm)。第1疗程结束时，63例(74%)达最低手术标准(阴茎长度≥2.5 cm)；第1疗程未达标患儿继续第2疗程治疗，共有79例(92%)达最低手术标准；第3疗程结束后所有患儿均达到最低手术标准。

4.2 安全性 患儿用药期间每3个月复诊1次，定期监测身高、体重、BMI、性激素水平、血常规、生化等指标。治疗后，雄激素水平升高，但在正常范围内波动。1例患儿出现勃起痛，减少药物剂量后好转。2例患儿在阴茎增长达到手术标准后，自行采用口服雄激素和双氢睾酮凝胶治疗，出现骨龄快速增长的情况。其余安全性指标无异常。

5 讨论

药学监护在每种疾病都有其特殊关注点。5α-RD疾病本身的特点和治疗药物十一酸睾酮软胶囊的药理特性需要我们关注阴茎增长、性激素变化及雄激素相关不良反应等，及时调整治疗方案[15]。

3个月为1个疗程，治疗后绝大部分患儿口服十一酸睾酮2个疗程可达手术标准。全部患儿经过3个疗程可达手术标准。血清睾酮虽然轻度升高，但依然在正常范围，表明十一酸睾酮剂量合理，相对安全。外科医生反馈术前采用十一酸睾酮治疗的患儿，阴茎皮肤的血液循环改善，为手术的成功奠定了良好的基础[16]。

本研究中，患儿的阴茎长度改善有差异，推测原因：①治疗后患儿体内双氢睾酮浓度上升，虽然水平依然较低，但提高了阴茎激素受体的底物浓度，促进阴茎增长。5α-RD患儿的残存酶活性不同，所以患儿对十一酸睾酮治疗敏感性不同，疗效个体差异较大。②部分患儿没有按照建议服用药物。例如没有按照处方剂量服用，或者没有用全脂牛奶或奶粉送服。因为十一酸睾酮是亲脂性药物，当与含脂类食物一起服用时，吸收效果好。

临床药师应强调儿童使用雄激素类药品必须门诊随诊，防止出现因超期使用雄激素导致骨龄快速增长等不良反应。临床药师还可定期随访，关注治疗效果和不良反应，帮助患儿家长掌握正确的用药知识，有效促进患儿遵医嘱用药意识，及时与医师沟通，开展多学科合作，共同守护儿童用药安全。

综上所述，慢病控制过程复杂繁琐，所需时间长，而医生精力有限，因此，临床药师参与慢病治疗管理对于治疗工作是一个强有力的补充，同时也是临床药师融入临床治疗团队的一个非常好的切入点，可充分体现药师的价值[17]。我院通过近年的探索与实践，已经初步形成了临床药师进行慢病治疗管理的工作模式，临床药师已逐渐成为多学科治疗团队中不可缺少的成员之一，但在服务的广度和深度方面都很有限。今后，还要尝试将工作模式向全院推广，使更多的患者受益。