王晨 ，李莎 ，张博学 ，何金花

（1）唐山市工人医院内分泌科，河北 唐山 063000;2）石家庄市第二医院内分泌科，河北 石家庄 050000）

自身免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）是以淋巴细胞浸润为病理特点的常见甲状腺疾病，占整个甲状腺疾病的90%，病因复杂，包括桥本甲状腺炎（最常见）、无痛性甲状腺炎及产后甲状腺炎等，以中年女性（30～50 岁）为主要发病人群，发病率可达1.5%～2.0%，整体发病趋势呈年轻化[1]。AT 患者常见甲状腺肿大，出现弥漫性结节，质地坚韧，最终可能出现甲状腺弥漫性结节样改变，主要临床表现为体重减轻、容易饥饿、发热等，疼痛少见，甲状腺肿大引起的局部症状少见[2-3]。自身免疫性甲状腺炎有家族聚集现象，在实验室检查可以看到甲状腺自身抗体、TPO 抗体或者TG 抗体阳性，还有两者同时都可以出现阳性，甲状腺功能可以表现为正常，也可以表现为亢进或减退[4-5]。目前临床治疗方案主要包括随访观察（甲状腺结节小，无明显症状）、药物治疗（甲状腺肿引起压迫症状及甲减）及手术治疗（病程长、症状严重且保守治疗无效）3 种主要方案，但尚缺乏针对AT 病因的有效治疗方案。维生素D 是一种固醇衍生物，具有促进机体钙、磷吸收，调节免疫功能的作用，低维生素D 水平与多种疾病的进展密切相关，国内维生素D 缺乏/不足的发病率可达22.61%，且随年龄递增，大部分人需要额外补充维生素D 以达到推荐的摄入量[6]。既往诸多研究显示[7-8]，自身免疫性甲状腺炎与维生素D 缺乏存在密切联系，低血清25（OH）D 水平是TPO-Ab 阳性的独立危险因素之一，目前有研究对补充维生素D 对自身免疫性甲状腺炎的治疗作用进行评估，但相对研究较少，且结局不一致。因此，本研究纳入94例女性AT患者作为受试者，探讨补充维生素D 对自身免疫性甲状腺炎育龄期女性患者甲状腺功能和自身免疫抗体及血清 25（OH）D 水平的影响，以期为维生素D 辅助治疗AT 提供具有可信度的循证依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取唐山市工人医院内分泌科内分泌科2019年1 月至2020 年8 月收治的初诊甲状腺毒症，临床确诊为AT[9]的94例女性患者作为受试者。纳入标准：（1）研究组所有患者具有甲状腺毒症表现，血清 FT3、FT4 升高，血清TSH 降低，甲状腺超声提示弥漫性病变；TG-Ab、TM-Ab 阳性；（2）签署知情同意书者。排除标准：（1）并发急性感染性疾病；（2）合并严重心血管、糖尿病、肾脏等慢性消耗性疾病及骨代谢性疾病、骨肿瘤等骨科疾病；（3）妊娠期妇女；（4）近期服用影响加甲状腺功能、维生素D 的药物。

患者年龄21～43 岁，病程（3.2±0.3）月，甲状腺呈无痛性弥漫性增大，均有不同程度的甲亢症状。按照随机数字表法，将94例AT 患者分为研究组（n=47）、对照组（n=47）2组。其中研究组年龄（34.5±6.6）岁，病程（3.1±0.3）月，BMI（22.7±0.8）kg/m2，观察组年龄（35.2±7.8）岁，病程（3.2±0.2）月，BMI（23.1±0.9）kg/m2，2组患者的一般情况比较没有统计学差异（P＞ 0.05），具有可比性。本研究经伦理委员会批准（伦理批件号：ZRYY-LL-2019-17），所有受试者均知情同意，并签署相关书面文件。

1.2 研究方法

对照组接受生活方式干预（增强外出日光照射与锻炼，每日30 min）与甲状腺激素（国药准字H11020209）口服治疗，开始为 10～20 mg/d，依照医嘱逐渐增加，以维持其正常水平，连续治疗6 个月。研究组接受生活方式干预与甲状腺激素口服治疗，用法用量同对照组，同时接受维生D药物（国药准字 H20054433）辅助治疗，每天1 次，每次5 000 单位，连续治疗6 个月，期间根据患者的病情变化，随时调整剂量。

1.3 观察指标

（1）甲状腺激素水平：治疗前、治疗6 个月后应用化学发光法分别检查患者的血清FT3、FT4、TSH 水平；（2）甲状腺自身免疫抗体水平：治疗前、治疗3 个月、6 个月应用化学发光免疫法分别检测 TRAb、TPO-Ab 等甲状腺自身抗体滴度（型号：罗氏cobase601）；（3）25（OH）D 水平：治疗前、治疗6 个月后采用化学发光免疫法25（OH）D 水平（型号：罗氏cobase601）。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 甲状腺激素水平

相比治疗前，2组患者治疗6 个月后的FT3、FT4 和TSH 均出现不同程度的改善（P＜ 0.01），其中研究组的血清TSH 含量显著高于对照组（P＜0.05），而血清FT3、FT4 水平略低于对照组，组间比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 2组甲状腺激素水平比较（ ）Tab.1 Comparison of thyroid hormone levels between the two groups（）

表1 2组甲状腺激素水平比较（ ）Tab.1 Comparison of thyroid hormone levels between the two groups（）

与同组治疗前比较，△P ＜ 0.05。

2.2 甲状腺自身抗体水平

治疗前、治疗3 个月及治疗6 个月后，对照组患者的TR-Ab 和TPO-Ab 均无明显变化，组内比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗3 个月后，研究组患者的TRAb 和TPO-Ab 水平与治疗前比较无明显变化（P＞ 0.05），略低于对照组同期水平（P＞ 0.05）；治疗6 个月后，研究组患者的TRAb和TPO-Ab 水平显著低于同期对照组（P＜ 0.01），低于同组不同时期（P＜ 0.01），见表2。

表2 2组甲状腺自身免疫抗体水平比较（ ）Tab.2 Comparison of thyroid autoimmune antibody levels between the two groups（）

表2 2组甲状腺自身免疫抗体水平比较（ ）Tab.2 Comparison of thyroid autoimmune antibody levels between the two groups（）

与同组治疗前比较，ΔP ＜ 0.05。

2.3 血清25（OH）D 水平

相比治疗前，研究组患者治疗6 个月后的血清25（OH）D 水平明显增高（P＜ 0.05），显著高于同期对照组，见表3。

表3 2组血清25（OH）D 水平比较[（），ng/mL]Tab.3 Comparison of serum 25（OH）D levels between the two groups [（)，ng/mL]

表3 2组血清25（OH）D 水平比较[（），ng/mL]Tab.3 Comparison of serum 25（OH）D levels between the two groups [（)，ng/mL]

3 讨论

自身免疫性甲状腺炎在1971 年被首次报道，病毒感染与自我免疫是其主要发病机制，典型的临床经过为患者首先出现一过性甲亢期，发展为正常甲状腺功能减退期，最终进入恢复期，以心悸、气短、倦怠感、甲状腺弥漫性肿大为主要临床表现[9]。而目前有研究证实2.9%的产妇产后会出现自身免疫性甲状腺炎[10-11]，在妊娠期间，女性免疫力明显下降，出现自身免疫抑制而导致自身免疫抗体滴度水平下降明显，在分娩后，机体免疫抑制作用减弱或消失，出现短暂的免疫反跳，从而引起自身免疫抗体水平升高（或恢复到正常水平），甲状腺细胞滤泡破坏致内存甲状腺激素进入血液循环，最终出现一过性甲亢，这种免疫性反跳导致机体强刺激可能后期发展为甲状腺功能减退，因此该病常见于育龄期妇女，在我国女性的发病率是男性的3～5 倍[12]。育龄期女性承担生育后代及扶养家庭的双重责任，心理压力激增，且雌激素水平处于较高阶段，是各种甲状腺疾病的高发期。AT 的发病风险与患者的年龄呈同步趋势，高龄患者的致死率相对较高，因此对AT 患者进行尽早诊断，并进行及时干预是非常重要的[13-14]。

维生素D 经1a-羟化酶催化，形成25（OH）D，通过作用于相应靶细胞的维生素D 受体，调节矿物质稳态与骨代谢。随着研究的进一步深入，发现维生素D 的相关受体表达作超出经典内分泌途径涉及的免疫细胞及肿瘤细胞组织，提示其具有抑制细胞增殖、协同甲状腺旁腺激素、调节免疫功能、防止氨基酸流失等多效性作用，维生素D与许多常见慢性疾病之间的密切关系，被证明是一种免疫调节激素[15-17]。既往诸多临床研究均证实，维生素D 在机体的低表达水平，可能会导致与甲状腺疾病病情进展，而25（OH）D 是维生素D在血液循环中的主要形式，通常用来作为评估全身维生素D 营养状况的主要指标，AT 患者的血清25（OH）D 水平明显低于健康人群，但补充维生素D 治疗在自身免疫性甲状腺炎患者的治疗效果众所纷纭，相关研究较少，仍需更多的循证依据[18-21]。

本研究显示，2组患者治疗6 个月后的血清FT3、FT4 和TSH 水平出现明显改善（P＜ 0.01），应用维生素D 辅助治疗的患者TSH 明显高于对照组（P＜ 0.05），同时本研究还发现，研究组患者治疗3 个月时TRAb 和TPO-Ab 水平无明显变化（P＞0.05），治疗6 个月后才出现明显改善（P＜ 0.05），而仅接受甲状腺激素口服与生活干预的对照组患者始终无明显变化（P＞ 0.05），治疗6 个月后，研究组患者的血清25（OH）D 水平显著改善（P＜0.05），且明显高于对照组（P＜ 0.05），说明应用甲状腺激素可明显改善AT 患者的甲状腺功能，调节激素水平，但对甲状腺自身抗体水平作用及25（OH）D 作用不明显，补充维生素D 的调节对甲状腺自身抗体滴度作用更为明显，但需要达到一定时间才能发挥治疗效果，其作用机制可能与维生素D受体（VDR）表达于T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞中，故维生素D是可以调节免疫细胞的增殖和分化，VDR 是活性维生素D发挥生物学效应的重要物质，维生素D的刺激能够对免疫细胞产生影响，免疫细胞也能将25（OH）D3 代谢为活性维生素D，因此维生素D是可以对机体的固有和适应性免疫均产生调节控制作用，有可能也与维生素D能够抑制过度免疫反应及减少潜在的组织损害[22-23]，主要作用机制为其通过抑制抗原和凝集素，从而促进初始CD4+T 细胞转化为Th2 细胞，以促进抗炎因子的分泌，同时可以抑制Th1 细胞的表达，减少促炎因子的分泌，调控Th1／Th2 细胞比例，减少IgG 分泌以调节免疫系统[23-27]，但补充维生素低D 对自身免疫性甲状腺炎患者的甲状腺功能作用不明显，可能与本研究随访时间较短，FT3、FT4 的测定不同相关，样本量偏小相关。

综上所述，补充维生素D 治疗可明显改善自身免疫性甲状腺炎患者短期内（6 个月）的血清25（OH）D 水平及自身免疫抗体滴度，辅助甲状腺激素治疗，可明显改善AT 患者的甲状腺功能，单独应用可能效果不明显，可作为低维生素D 水平的自身免疫性甲状腺炎患者的辅助治疗之一。