张 乐 赵宜坤 孙 勇

出血性脑卒中占脑卒中类型的19%～33%，高血压是其常见危险因素[1]。高血压脑出血(hypertensive intracerebral hemorrhage,HICH)具有高发生率、高致残率及高复发率的特点，目前高血压脑出血多学科指南定义：高血压脑出血为高血压患者在排除了动静脉血管畸形、颅内动脉瘤及血液系统疾病等原因发生的脑出血，出血位置为多集中于基底核区、丘脑、脑室等部位[2]。然而并非所有高血压患者都发生脑出血，这表明高血压患者可能存在其他引起脑出血的危险因素，针对潜在危险因素若能提前采取预防措施，将进一步降低高血压脑出血的发生率[3]。

血脂异常及高水平血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)被认为与动脉粥样硬化相关，从而引发心脑血管疾病[4,6]。血脂包含胆固醇(cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)等成分，目前较多研究探讨血脂成分与缺血性脑卒中的关系，而在出血性脑卒中的研究结果并不完善。2013年一项Meta分析认为，TC 和脑出血之间存在反向关系，TC每升高1mmol/L，能降低约15%脑出血风险[7]。2019年发表的另一项Meta分析显示，脑出血与LDL-C降低相关，与其他血脂指标无明显相关关系[8]。然而国内有研究表明，针对非脑出血患者，脑出血患者TC及LDL-C水平均升高[9]。研究认为,Hcy与血脂共同参与动脉硬化的形成，而血管壁弹性降低及血压的急剧波动是高血压脑出血的主要病理表现[10～12]。本研究旨在探究血清Hcy及不同血脂成分水平对高血压脑出血的影响。

对象与方法

1.研究对象：回顾性收集笔者医院2018年1月～2019年12月确诊为原发性高血压住院患者的病例资料1248例。以高血压脑出血为研究组，共339例。原发性高血压为对照组，共909例。纳入标准：①合并原发性高血压病史；②CT影像学检查提示位于内囊、基底核区等高血压患者常见的出血部位；③年龄18～80岁。排除标准：①外伤、动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血；②动静脉血管畸形或肿瘤性脑卒中引起的出血；③血液系统疾病或服用抗凝类药物引起的凝血功能异常；④合并糖尿病、肾脏疾病、冠心病、脑出血病史;⑤继发性高血压。本研究经笔者医院医学伦理学委员会审批。

2.研究方法及观测指标:①收集患者的性别、年龄、实验室检查(血常规、血脂、血清白蛋白)等资料；②各指标变量定义:血浆Hcy≥10.0mmol/L定义为高同型半胱氨酸血症(HHcy)[6];TC≥5.17mmol/L定义为高TC血症;LDL-C≥3.61mmol/L定义为高LDL-C血症;白蛋白<30g/L为低白蛋白血症。

结 果

1.临床资料比较：经筛选共纳入研究对象1248例，其中研究组339例，平均年龄为60.61±12.45岁；男性211例，女性128例；HHcy血症112例，高TC血症95例，高LDL-C血症87例。对照组909例，平均年龄为50.57±11.97岁；男性473例，女性436例；高Hcy血症57例，高胆固醇血症692例，高LDL-C血症15例,详见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.两组人群临床资料比较：研究组较对照组血清Hcy、TC、LDL-C、HDL-C水平更高，差异有统计学意义(P<0.01)，由此进一步分析各成分间比值，显示研究组Hcy/HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C各指标较对照组同样升高，差异均有统计学意义(P均<0.01)，详见表2。

表2 组间患者血脂及Hcy水平比较

3.多因素Logistic回归分析：HHcy(OR=6.97,95% CI:3.29～14.80，P=0.01)、TC(OR=1.13,95% CI:1.19～1.50，P=0.01)、LDL-C(OR=5.78,95% CI:3.49～9.59，P=0.01)及年龄(OR=1.05,95% CI:1.03～1.06，P=0.01)是高血压脑出血的独立危险因素(P<0.01),详见表3。

表3 高血压患者脑出血事件发生危险因素分析

4.受试者工作曲线分析各指标对高血压脑出血的诊断价值：Hcy、TC、LDL-C预测高血压脑出血的最佳临界值为10.75mmol/L、4.94mmol/L和2.74mmol/L，其曲线下面积(AUC)分别为0.697、0.862和0.833；3项指标联合预测脑出血的AUC为0.869，高于TC、Hcy、LDL-C指标的单独预测值，详见图1和表4。

表4 各项指标诊断高血压脑出血的价值

图1 ROC曲线A.各指标对高血压脑出血预测的ROC曲线；B.TC、Hcy、LDL-C联合预测高血压脑出血的ROC曲线

讨 论

高血压脑出血作为出血性脑卒中一个重要的分型，为人民健康带来巨大的危害。本研究排除了糖尿病、脑出血、血液系统疾病等病史，由于信息有限，抽烟、饮酒等生活史未能进一步统计。结果显示，高水平的TC、Hcy、LDL-C是高血压患者发生脑出血的危险因素，且3个指标联合诊断高血压脑出血的价值较单一指标有所提高。

高血压脑出血常发生在内囊、基底核区及脑室,长期的高血压引起小血管硬化、弹性势能降低，血压骤然波动会引起血管壁的破裂，豆纹动脉因其走形与大脑中动脉垂直,承受的血流压力较大,也是高血压脑出血常见的责任血管。

胆固醇是类固醇激素的合成原料,常见如糖皮质激素、醛固酮及性激素，它们分别调节碳水化合物、钠、生殖和骨骼稳态。体内复杂的机制将胆固醇维持在生理范围内,胆固醇水平过高或降低将导致胚胎或成人疾病。胆固醇细胞毒性的潜在原因目前尚不明确,但可能包括:①引起膜蛋白构象的异常;②氧化应激;③转化为引起膜破裂的细胞内胆固醇结晶以及凋亡增加[12，13]。

同型半胱氨酸可以损伤血管内皮细胞功能、激发氧化应激反应、增加血管硬化程度。损伤机制间相互作用,引起动脉硬化增厚、炎性反应、胰岛素抵抗、淋巴细胞改变等一系列病理生理机制,共同危害机体的健康[14～17]。血脂与同型半胱氨酸通过相似的机制来损害心血管系统,且有研究认为血脂与同型半胱氨酸间存在相互的影响,如Hcy可能抑制参与高密度脂蛋白颗粒组装的几种酶或步骤来降低组织高密度脂蛋白的含量[10]。异常的血脂成分与HHcy共同参与动脉粥样硬化的进程,可能是引起高血压脑出血的重要原因。

2016年,我国H型高血压共识将高血压合并血清Hcy≥10.0mmol/L定义为H型高血压，中国脑卒中二级预防试验(CSPPT)多中心的研究补充叶酸及维生素B12在预防脑卒中事件中的效果,结果显示，补充叶酸及维生素B12可以明显预防首发脑卒中的发生(HR=0.79,95% CI：0.68～0.93,P=0.003),该研究显示补充叶酸疗法在降低缺血性脑卒中的事件中差异有统计学意义(HR=0.76,95% CI：0.64～0.91,P=0.002),在降低出血性脑卒中事件差异虽无统计学意义(HR=0.93,95% CI：0.65～1.34,P=0.71),却也一定程度上降低了出血性脑卒中的发生率[6，19]。近年来有研究支持高血压脑出血的发病机制可能涉及一些引起Hcy水平升高的因素[20]。

胆固醇稳态的失衡同样会为人体带来影响,为进一步探索血脂成分与Hcy水平对高血压脑出血的影响。研究将人群分为高TC人群、高Hcy人群、高LDL-C人群，研究结果显示，高Hcy及高LDL-C人群的在高血压脑出血组中比例更高,差异有统计学意义(P=0.001)。

动脉粥样硬化的病理表现为泡沫细胞及易损斑块的形成,在Hcy与脂质成分的研究中,McCully[17]研究认为，Hcy引起内皮功能障碍使动脉管腔变窄,进一步促进LDL-C的聚集,而HDL-C在心血管系统中的动脉粥样硬化保护作用归因于包括抗炎、抗血栓形成、抗氧化、抗动脉粥样硬化和血管舒张作用的多向效应，Hcy可能通过抑制参与高密度脂蛋白颗粒组装的几种酶或步骤来降低高密度脂蛋白在组织的水平[10，11]。

本研究发现,研究组较对照组患者拥有更高的TC、LDL-C、Hcy及年龄水平,而HDL-C水平较对照组偏低。Schade等[12]研究认为,HDL-C是动脉粥样硬化斑块中去除胆固醇的重要颗粒,且LDL-C越低,心血管事件发生越少,这可能是HDL-C对心血管的保护机制。另外，关于血脂在不同脑卒中患者血清中的表达及诊断价值的研究表明，脑出血组患者LDL-C、Hcy水平均高于健康人群组(P<0.05),且该研究指出,Hcy、HDL-C、LDL-C的AUC曲线下面积分别为0.867、0.621、0.517,截断值分别为13.975、1.450及2.785mmol/L[18]。本研究结果显示，Hcy预测脑出血的截断值更低,为10.75mmol/L,LDL-C预测脑出血的AUC面积更高,为0.833,表明观测指标具有较好的脑出血预测效果，且3项指标联合用于高血压脑出血的诊断价值要优于单个指标。进一步探究血脂成分与Hcy对预测高血压脑出血的应用价值,本研究发现TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C与Hcy/HDL-C对高血压脑出血都存在一定的预测效果。

血脂与Hcy是目前临床常用的化验指标，高水平TC、Hcy、LDL-C是引起脑血管疾病的重要原因，目前将血脂成分及Hcy水平联合用于心脑血管疾病的诊断研究较少，鉴于我国高血压患病率不断提高，高血压脑出血的一级预防十分重要，本研究将Hcy与血脂成分联合诊断，其敏感度及特异性较单一指标预测能力有所提高。由于是回顾性资料分析,一些可能影响研究结果的相关因素,如吸烟、饮酒及抗血小板药物服用史等未能完全纳入分析。另外,本研究人群均来自于笔者医院的就诊患者,研究对象存在一定的地区因素。总之,将Hcy、TC、LDL-C 3项指标联合诊断高血压脑出血具有一定的参考价值，为高血压患者并发脑出血的预防提供相关思路。