周 潇， 邹 强， 张 岩

1.北部战区总医院 全科医学科，辽宁 沈阳 110016；2.辽宁省康平监狱罪犯医院，辽宁 沈阳 110000

肺癌是我国及全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及病死率在所有恶性肿瘤中位于前列[1]。早期肺癌多无明显临床症状及体征，患者出现相关症状时多数已为晚期。因此，肺癌的早期筛查和诊断对于提高患者的5年生存率尤为重要[2]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌的80%，其早期筛查的传统方法主要是低剂量螺旋CT(low dose computed tomography，LDCT)、肺癌相关肿瘤标记物检测(CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC)等。LDCT的应用虽然可以降低肺癌的死亡风险[3]，但在肺癌的早期诊断中存在较高的假阳性率，且可能会导致辐射暴露等并发症出现[4]；传统的肿瘤标记物检测敏感度和特异度较低，对于早期NSCLC筛查的临床意义不大[5]。因此，NSCLC的早期筛查路径尚待优化。肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens，TAA)是肿瘤细胞生长发育过程中表达的蛋白，可通过体液免疫应答产生自身抗体[6]。有研究证实，在肺癌患者的血清中可以检测到TAA自身抗体，且其表达水平与健康人群存在显著差异，可应用于肺癌的早期筛查和诊断[7-9]。本研究旨在探讨7项TAA(p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE)自身抗体在早期(Ⅰ期和Ⅱ期)[10]和中晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)NSCLC患者中的临床诊断价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将北部战区总医院自2018年1月至2021年12月收治的175例NSCLC患者纳入NSCLC组。其中，男性77例，女性98例；Ⅰ期127例，Ⅱ期23例，Ⅲ～Ⅳ期25例。将Ⅰ期和Ⅱ期患者纳入Ⅰ期+Ⅱ期组(n=150)，Ⅲ～Ⅳ期患者纳入Ⅲ期+Ⅳ期组(n=25)。所有患者均未接受过化疗或放疗，且经过手术病理诊断并明确分期。另将同期收治的39例肺部良性结节患者纳入良性结节组，患者均经过手术病理诊断明确为良性病变；同时，将同期体检的健康者52例纳入健康人群组，入组者均身体各项指标正常，无慢性疾病。回顾性分析各组研究对象的临床资料。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 采集所有研究对象外周静脉血5 ml，分离血清后8 h内完成检测，对于不能及时完成检测的标本需要-20℃冻存后集中检测。采用杭州凯保罗生物技术有限公司的ELISA试剂盒，严格按照试剂说明书对标本进行检测。7项TAA自身抗体正常值参考范围：p53 <13.1 U/ml，PGP9.5<11.1 U/ml，SOX2<10.3 U/ml，GAGE7<14.4 U/ml，GBU4-5<7.0 U/ml，MAGEA1<11.9 U/ml，CAGE<7.2 U/ml。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行处理。偏态分布的计量资料以中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，两组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验；计数资料以例(百分率)表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线和曲线下面积(area under curve，AUC)评价7项TAA自身抗体的诊断效能，并计算敏感度和特异度。7项TAA自身抗体联合诊断效能通过logistic回归分析计算出预测值，并通过预测值计算出AUC、敏感度及特异度。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 健康人群组、良性结节组、Ⅰ期+Ⅱ期组、Ⅲ期+Ⅳ期组7项TAA自身抗体水平比较 Ⅰ期+Ⅱ期组、Ⅲ期+Ⅳ期组p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗体水平高于健康人群组，p53、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗体水平高于良性结节组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 健康人群组、良性结节组、Ⅰ期+Ⅱ期组、Ⅲ期+Ⅳ期组7项TAA自身抗体水平比较/M(P25，P75)

2.2 NSCLC组7项TAA自身抗体诊断效能 p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗体单独检测诊断NSCLC的AUC均大于0.500，具有诊断效能(P<0.05)。联合检测诊断NSCLC的AUC为0.872，大于p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗体单独检测(P<0.05)，且具有较高的敏感度和特异度。见表2，图1。

表2 NSCLC组7项TAA自身抗体诊断效能

2.3 Ⅰ期+Ⅱ期组7项TAA自身抗体诊断效能 p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗体单独检测诊断早期NSCLC的AUC均大于0.500，具有诊断效能(P<0.05)。联合检测诊断早期NSCLC的AUC为0.853，大于p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗体单独检测(P<0.05)，且具有较高的敏感度和特异度。见表3，图2。

表3 Ⅰ期+Ⅱ期组7项TAA自身抗体诊断效能

2.4 Ⅲ期+Ⅳ期组7项TAA自身抗体诊断效能 p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗体单独检测诊断中晚期NSCLC的AUC均大于0.500，具有诊断效能(P<0.05)。其中，p53的AUC高达0.810，且有较高的敏感度和特异度。联合检测诊断中晚期NSCLC的AUC为0.971，大于p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗体单独检测(P<0.05)，且具有较高的敏感度和特异度。见表4，图3。

表4 Ⅲ期+Ⅳ期组7项TAA自身抗体诊断效能

3 讨论

有研究表明，包括肺癌在内的多种肿瘤患者的血清中可以检测到针对某些TAA的自身抗体，检测高风险患病人群血清中是否存在TAA自身抗体对肿瘤进行早期筛查具有临床意义[7，9，11]。近年来，TAA自身抗体因其较高的特异度和操作安全性，在肺癌的早期临床筛查及辅助诊断中逐渐受到重视[12]。本研究结果显示：Ⅰ期+Ⅱ期组、Ⅲ期+Ⅳ期组p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗体水平高于健康人群组，p53、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗体水平高于良性结节组，差异有统计学意义(P<0.05)。这提示，p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗体在NSCLC筛查及良恶性肺结节的鉴别诊断中具有重要的临床意义。本研究结果还显示：p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗体单独检测诊断NSCLC的AUC均大于0.500，具有诊断效能(P<0.05)，但单独检测的敏感度较低(28.0%～53.7%)，不利于NSCLC筛查；与单独检测比较，联合检测诊断NSCLC的AUC大幅增大(P<0.05)，且具有较高的敏感度和特异度，表现出更高的诊断效能。本研究中：联合检测中晚期NSCLC的敏感度和特异度高达97.9%和92.6%；对于早期NSCLC，联合检测的敏感度和特异度也达到了76.0%和90.3%。即7项TAA自身抗体联合检测对NSCLC具有较高的辅助诊断价值[13]，对NSCLC的早期筛查也显示出重要的临床意义。

综上所述，7项TAA自身抗体联合检测对于NSCLC的辅助诊断及早期筛查具有重要的临床价值，且其无创、易行，可成为肺癌早期筛查的有效措施，服务于居民健康管理及肺癌的“三早”诊疗，为改善肺癌预后提供有力支撑。