江 勇， 张志广， 季英兰， 张 颖

天津医科大学第二医院 消化内科， 天津 300211

1 病例资料

患者男性，48岁，主因“发现肝硬化8年，意识障碍1周”于2021年1月7日入院。入院前8年，因血小板减少，外院诊断为酒精性肝硬化，间断口服熊去氧胆酸治疗。入院前1周无明显诱因出现意识障碍，嗜睡、乏力、言语混乱、排尿困难，伴发热，最高体温38.5 ℃，无畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，予以抗生素(具体不详)治疗后体温降至正常，意识障碍未改善。既往饮酒史20余年，每日20～40 g，戒酒8个月，家族史无特殊。

入院查体：体温36.3 ℃，脉搏98次/min，呼吸18次/min，血压134/82 mmHg。神志尚清，反应迟钝，表情淡漠，颈软，无抵抗，双上肢肌张力高，腱反射亢进，有肝掌及蜘蛛痣，皮肤无出血点及瘀斑，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，心音有力，节律齐，腹软，肝肋下未及，脾脏左侧肋弓下3 cm，全腹无压痛，无反跳痛、肌紧张，移动性浊音(+)，双下肢不肿，双下肢肌力正常，病理征未引出。

诊治经过：入院完善化验。血常规：白细胞 2.05×109/L，红细胞 3.36×1012/L，血红蛋白116 g/L，血小板 22×109/L。肝功能：总蛋白48.3 g/L，白蛋白22.0 g/L，ALT 59.6 U/L，TBil 76.9 μmol/L，IBil 44.7 μmol/L，GGT 63.2 U/L，血氨12 μmol/L。电解质：钠144.2 mmol/L，钾 3.5 mmol/L，氯113.4 mmol/L，血糖 7.0 mmol/L，肾功能、血气分析大致正常。凝血常规：凝血酶原活动度41.9%，纤维蛋白原0.99 g/L，凝血酶原时间17.4 s，部分凝血活酶时间39.3 s。肿瘤标志物：癌胚抗原 9.99 ng/mL，甲胎蛋白、糖类抗原19-9未见异常。甲状腺功能全项：三碘甲腺原氨酸0.76 nmol/L，甲状腺素 32.97 nmol/L，游离三碘甲腺原氨酸2.47 pmol/L，游离甲状腺素 8.83 pmol/L，血清促甲状腺激素4.43 μIU/mL。肝炎全项及自身免疫性肝病抗体均阴性。胸部CT：(1)双肺炎性病变；(2)双侧少量胸腔积液；(3)心脏增大；(4)肝脏形态不规则；(5)腹水。全腹部强化CT：(1)肝硬化、脾大、门静脉高压伴侧支循环开放；(2)腹腔及盆腔积液；(3)胃壁增厚、肠胀气；(4)胆囊结石；(5)左肾囊肿。头颅MRI：双侧基底节区对称的长T1长T2信号(图1)。患者意识障碍，考虑肝性脑病可能，予以头孢地嗪1 g，2次/d，静脉点滴抗感染、支链氨基酸、醋灌肠及乳果糖通便治疗后，患者症状无改善。患者有长期饮酒史，考虑存在Wernicke脑病可能，查血维生素B1208.2 nmol/L，给予维生素B1治疗后患者症状仍无明显改善。患者甲状腺功能异常，完善甲状腺彩超：甲状腺实质多发无回声结节(TI-RADS 2级)。加用左甲状腺片50 μg，1次/d，同时给予小剂量激素甲泼尼龙8 mg，1次/d，口服。患者嗜睡及乏力好转，进食可，但尿量明显增加4000～5000 mL/d。进一步完善垂体激素：泌乳素14.44 ng/mL，促卵泡激素0.15 IU/L，黄体生成素0.03 mIU/mL，促肾上腺皮质激素未见异常。禁水加压试验示部分性中枢性尿崩症，脑电图：异常脑电图，垂体核磁：垂体左部略显饱满，信号欠均匀，边缘显示不清。眼科检查可见K-F环，铜蓝蛋白CER 3.1 mg/dL，24 h尿铜527.3 μg。对患者及其儿子进行基因检测，结果均为：ATP7B chr13:52511706 Exon18 NM_000053.3:c.3809A>G(p.Asn1270Ser) 杂合致病。给予葡萄糖酸锌210 mg，3次/d，口服驱铜；双环醇 50 mg，3次/d，口服及思美泰0.5 g，3次/d，口服保肝；左旋甲状腺素片50 μg，1次/d，口服甲状腺替代；甲泼尼龙8 mg，1次/d，口服激素替代；醋酸去氨加压素0.1 mg，3次/d，口服抗利尿，共治疗20 d后患者意识好转出院。患者出院后再次出现意识障碍、昏迷，家属拒绝进一步治疗，最终死亡。

2 讨论

肝豆状核变性是由于位于13号染色体上的ATP7B基因纯合或复合杂合突变引起的常染色体隐性遗传病[1]，其发病率约为1/30 000。ATP7B基因是编码一种铜转运P型ATP酶，其突变造成ATP酶功能减弱或丧失进而引起血清铜蓝蛋白合成减少、胆道排铜障碍[2]。铜在肝脏、脑、角膜、肾脏、红细胞、骨骼肌和心肌细胞、大关节滑膜等组织中积聚，引起相应临床表现[1]。肝豆状核变性患者各器官系统的临床表现包括：肝脏表现：脂肪肝、肝肿大、急慢性肝病、急性肝衰竭、肝硬化等；神经表现：震颤、不自主运动、共济失调、肌张力障碍、肢体僵硬、运动迟缓、流涎、构音障碍、假性球麻痹、自主神经功能异常、癫痫；精神表现：躁狂、抑郁、精神分裂、神经质行为、失眠、人格改变；其他表现角膜K-F环、向日葵样白内障、皮肤黝黑、溶血性贫血、氨基酸尿、肾结石、骨关节病、骨骼畸形、骨质疏松、心肌病、心律失常、胰腺炎、甲状旁腺功能减退、月经失调、不孕、反复流产[3]。治疗方法包括：低铜饮食，应用排铜或阻止铜吸收的药物，对症治疗和肝移植治疗，新型治疗方法包括基因疗法、细胞移植、抗氧化治疗等。本例患者有饮酒史，8年前诊断为酒精性肝硬化，治疗后症状改善不理想，且本次入院时患者已戒酒8个月，仍有明显意识障碍，在排除肝性脑病、Wernicke脑病后发现患者存在中枢性甲减及中枢性尿崩症的垂体功能减退表现，通过文献检索发现肝豆状核变性出现垂体功能减退仅有少量的病例报道。Lee等[4]发现肝豆状核变性和垂体功能减退可能有关，推测原因为脑垂体中的铜沉积或继发性神经元损伤。Dauth等[5]发现晚期肝豆状核变性表现为促性腺激素、促甲状腺激素和促肾上腺皮质激素垂体功能减退，在补充氢化可的松和左甲状腺素及驱铜治疗后垂体功能减退得到改善。但是也有学者认为肝豆状核变性与垂体功能减退无关。Zhang等[6]对一个肝豆状核变性家系的4年随访观察、研究发现在有效驱铜治疗后，血清激素和脑磁共振成像上的空蝶鞍没有明显变化。对肝豆状核变性患者进行早诊早治能显著改善预后，大多数患者在接受治疗后会有正常的预期寿命，否则其病死率极高[7-8]。赵茂等[9]报道过1例以尿崩症为首发表现的肝豆状核变性，予以低铜饮食、青霉胺联合硫酸锌合剂驱铜、补锌、醋酸去氨加压素等治疗，患者多尿症状明显缓解，但反复出现腹水。本例患者因为明显血小板低下未选择青霉胺治疗，选择锌制剂阻止铜的吸收，当同时出现腺垂体和神经垂体功能减退表现时，糖皮质激素与抗利尿激素有拮抗作用，因此，当尿崩症同时有垂体前叶功能不全时，尿崩症症状会减轻。所以本例患者在入院时没有尿崩症的表现，在应用甲状腺激素或糖皮质激素替代治疗后，尿崩症症状加重。若单纯影响抗利尿激素分泌则可出现开始就明显尿崩症表现[9]。

图1 双侧基底节区对称的长T1、长T2信号

综上所述，在临床上即使有明确肝硬化病因的患者当出现不能解释的神经系统症状时也应积极明确有无肝豆状核变性，同时本病会累及垂体造成垂体功能减退的症状，临床医生应仔细询问病史，同时要平行检查血清铜蓝蛋白、血铜、24 h尿铜、角膜K-F 环、ATP7B基因等多项指标来明确诊断，争取及早发现，使患者得到早期干预治疗，最终改善疾病预后。

伦理学声明：本例报告已获得患者家属知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：张志广负责文章设计；江勇、张颖、季英兰负责撰写论文；张颖负责最后定稿。