孙璐，孟丹丹，董海燕

鲍曼不动杆菌（acinetobacter baumannii）为非发酵革兰阴性菌，在环境中具有很强的持久性并能迅速传播且耐药性高，是当今医院内感染的重要条件致病菌［1］，已成为重症病人发生院内感染的噩梦，而鲍曼不动杆菌所致感染的充分治疗对于病人的生存至关重要。碳青霉烯类药物是鲍曼不动杆菌感染的首选药物，特别是在低碳青霉烯耐药区域，仍然是治疗的一线用药［2］。然而，鲍曼不动杆菌易产生强获得耐药性的特点，使得恰当抗菌药物方案的制定显得尤为重要。亚胺培南（IMP）是临床上常用的碳青霉烯类抗菌药物，因具有抗菌谱广、抗菌作用强等优点而常用于重症病人鲍曼不动杆菌感染的治疗。然而，在重症病人中，病理生理的变化和其他干预措施的实行会影响到亚胺培南体内药动学（PK）特性，进而可导致药物治疗浓度改变，增加了用药不足或过度的风险，尤其是接受连续肾脏替代治疗（CRRT）治疗的病人。因此，对于接受CRRT治疗的重症病人，优化其亚胺培南使用时的给药方案对抗感染治疗至关重要。

尽管目前已有少数研究评价了重症病人中亚胺培南PK特性，然而，当这些病人发生鲍曼不动杆菌感染时，接受CRRT与否对亚胺培南给药方案优化的影响尚未见报道。因此本研究依据抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）理论，拟通过蒙特卡罗模拟（MCS）优化CRRT及非CRRT重症病人的亚胺培南给药方案，以期为临床此类感染提供亚胺培南个体化给药方案参考，从而提高临床疗效，降低耐药产生，促进合理用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料在PubMed、中国知网全文数据库（CNKI）、万方数据库等数据库进行文献搜索，检索年限为1989年1月至2019年12月。英文检索词包括：imipenem、pharmacokinetics、intensive care unit、critically ill patients、carbapenems。 中 文 检 索 词 包括：亚胺培南、药物动力学、药物代谢动力学、药动学、重症监护室、重症、碳青霉烯等。寻找已公开发表的重症病人中使用亚胺培南的药动学数据，并将相关结果纳入研究。所有描述重症病人亚胺培南药动学的相关研究都进行了评估（图1）。

图1 重症病人亚胺培南药动学的相关研究流程图

1.2 亚胺培南对鲍曼不动杆菌的最低抑菌浓度（MIC）分布微生物学数据选自中国细菌耐药监测研究公布的亚胺培南对鲍曼不动杆菌MIC的菌群分布［3］，结果见表1。

1.3 PK/PD分析亚胺培南是时间依赖性抗菌药，其与临床疗效最相关的PK/PD指标为：游离药物浓度超过病原菌MIC的时间占比（fT＞MIC）。研究表明，在一般情况下对于碳青霉烯类药，40%fT＞MIC即可获得较好疗效［4］；但是，对于重症病人，fT＞4～5 MIC可最大限度地提高临床治愈的可能性［5］，也有研究建议这些病人碳青霉烯类药物fT＞MIC需达到100%才能获得好的临床治愈和细菌清除［6］。因此，本研究分别计算亚胺培南不同给药方案的fT＞MIC和fT＞4MIC（计算公式如下）［7］，并且以40%fT＞4MIC和100%fT＞MIC作为PK/PD目标值。

其中，Dose为24 h给药剂量（mg）；f为游离药物百分数；t1/2为生物半衰期（h）；Vd为表观分布容积（L）；τ为给药间隔（h）。

1.4 蒙特卡罗模拟应用Oracle Crystal Ball软件（V 11.1.1.1.00）对亚胺培南的9种给药方案（即0.5 g、6小时/次，0.5 g、8小时/次，0.5 g、12小时/次，0.75 g、6小时/次，0.75 g、8小时/次，0.75 g、12小时/次，1 g、6小时/次，1 g、8小时/次，1 g、12小时/次）进行蒙特卡罗模拟，通过模拟10 000例病人，计算出亚胺培南达到PK/PD目标的达标概率（PTA），以PTA＞90%作为最佳给药方案。对于所有给药方案，均计算MIC在0.125～16 mg/L时fT＞MIC和fT＞4MIC的PTA。在模拟期间，假定药动学参数清除率（CL）、表观分布容积（Vd）和t1/2服从正态分布，MIC服从自定义分布，f服从均匀分布，置信区间设置为95%。

2 结果

2.1 亚胺培南对鲍曼不动杆菌MIC值分布频率亚胺培南对鲍曼不动杆菌MIC主要分布范围在0.125～64 mg/L，MIC分布频率见表1。

表1 亚胺培南对鲍曼不动杆菌最低抑菌浓度（MIC）分布频率

2.2 亚胺培南在重症病人中的药动学参数通过查阅已发表文献报道，有16项研究报道了亚胺培南在接受CRRT和非CRRT的重症病人的体内药动学过程，共有333例病人参与了这些研究，其中接受CRRT的重症病人116例，接受非CRRT的重症病人217例［8-23］。研究对象的年龄为（59±6）岁；不同研究使用的亚胺培南剂量不同，药动学研究结果显示，亚胺培南在CRRT病人中的CL平均为7.8 L/h，Vd平均为28.6 L；亚胺培南在非CRRT病人中的清除率平均为12.3 L/h，表观分布容积平均为29.4 L，见表2。

表2 接受CRRT或非CRRT的重症病人中亚胺培南的CL和Vd参数

2.3 蒙特卡罗模拟应用蒙特卡罗模拟法对重症病人中接受CRRT者及非CRRT者的亚胺培南9种不同给药方案的达标概率进行模拟，分别以40%fT＞4MIC、100%fT＞MIC为目标值的模拟结果见图2，3。

2.3.1 以40%fT＞4MIC为目标值的蒙特卡罗模拟以40%fT＞4MIC为目标值对亚胺培南9种给药方案进行蒙特卡罗模拟，结果表明，随着MIC的增加，不同给药方案的PTA值均呈下降趋势；当MIC≤2 mg/L时，CRRT病人和非CRRT病人中0.5 g 6小时/次、0.75 g 6小时/次、0.75 g 8小时/次、1 g 6小时/次和1 g 8小时/次等给药方案的PTA均能达到90%以上；当MIC=4 mg/L时，CRRT病人0.5 g 6小时/次、0.75 g6小时/次、0.75 g 8小时/次、1 g 6小时/次和1 g 8小时/次给药方案的PTA均能达到90%以上；非CRRT病人0.5 g 6小时/次、0.75 g 6小时/次和1 g 6小时/次给药方案的PTA均能达到90%以上；当MIC=8 mg/L时，CRRT病人0.75 g、6小时/次和1 g、6小时/次给药方案的PTA均能达到90%以上，分别为90.80%和97.82%；非CRRT病人仅1 g、6小时/次输注给药方案的PTA能达到90%以上，为91.58%；当MIC=16 mg/L时，CRRT和非CRRT病人所有给药方案的PTA均未能达到90%以上。见图2。

2.3.2 以100%fT＞MIC为目标值的蒙特卡罗模拟以100%fT＞MIC为目标值对亚胺培南9种给药方案进行蒙特卡罗模拟，结果表明，当MIC≤2 mg/L时，CRRT病人0.5 g、6小时/次，0.75 g、6小时/次，1 g、6小时/次和1 g、8小时/次的给药方案的PTA均能达到90%以上；非CRRT病人0.75 g、6小时/次和1 g、6小时/次给药方案的PTA均能达到90%以上；当MIC=4 mg/L时，仅CRRT病人0.5 g、6小时/次，0.75 g、6小时/次和1 g、6小时/次给药方案的PTA能达到90%以上；非CRRT病人所有给药方案的PTA均不能达到90%以上；当MIC=8 mg/L时，CRRT病人仅1 g、6小时/次给药方案的PTA能达到90%以上，为92.01%；非CRRT病人所有给药方案的PTA均未能达 到90%以 上；当MIC=16 mg/L时，CRRT和 非CRRT病人所有给药方案的PTA均未能达到90%以上。见图3。

3 讨论

本研究范围涵盖了一系列不同的CRRT模式，包括连续动静脉血液滤过（CAVH）、连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）和连续动静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）等。由于亚胺培南的药动学参数不同CRRT模式下存在的差异不大，如Fish等［11］的研究中，研究数据显示亚胺培南在接受CVVHDF与CVVH的病人中的药动学参数不同，但差异无统计学意义；Li等［24］的研究中CVVH和CVVHDF透析方法在药物透析清除率方面差异无统计学意义，因此，本研究对不同CRRT模式的亚胺培南文献进行了整体比较。

本研究中，我们回顾了已发表文献中重症病人使用亚胺培南的PK特性［8-23］，结果表明，在以往的研究中，无论是接受CRRT者还是非CRRT者，其CL与Vd在不同研究中差别较大，分别为（5.3～14.7 L/h比8.4～18.4 L/h）和（19.2～35.1 L比12.2～45.5 L），这些差异考虑与研究人群的不同有关［25］。进一步结合病原菌MIC，本研究采用不同的PK/PD目标值，对接受CRRT和非CRRT的重症病人治疗鲍曼不动杆菌感染的给药方案分别进行了优化模拟，结果表明，在MIC≤2 mg/L时，以40%fT＞4MIC为目标值，无论是否进行CRRT，0.5 g、6小时/次，0.75 g、6小时/次，0.75 g、8小时/次，1 g、6小时/次和1 g、8小时/次均可获得满意的PTA（＞90%），而鉴于高剂量情况下亚胺培南更易发生癫痫的不良反应［26］，从安全性角度考虑，0.5 g、6小时/次对抗MIC≤2 mg/L的鲍曼不动杆菌感染即可，这与Li、Xie［8］的研究结果基本一致。但是，与上述结果不同，当目标值为100%fT＞MIC时，对于CRRT病人，提高给药频次为每日4次（0.5 g、6小时/次，0.75 g、6小时/次，1 g、6小时/次）均可达较高PTA（＞90%），对于这些病人给予0.5 g、6小时/次即可，对于非CRRT病人，如果以100%fT＞MIC为目标值则需要较高剂量（如0.75 g、6小时/次）。

另一方面，就PK/PD目标值而言，已有研究表明碳青霉烯类的消耗量正在不断增加，同时革兰氏阴性菌对碳青霉烯的耐药性也在不断增加［27］，因此，为了避免碳青霉烯类耐药的发生，随着MIC增高（如≥4 mg/L），采用100%fT＞MIC目标值并兼顾安全性的给药方案将更有利于达到较好疗效。

此外，本研究中仍存在一些不足之处，研究中通过蒙特卡罗模拟确定的最佳给药方案仅为理想方案，研究结果的实际价值仍需进一步在真实世界病人中进行验证。

综上所述，本研究中我们基于PK/PD理论对于鲍曼不动杆菌感染的重症病人使用亚胺培南的给药方案进行了模拟优化，结果表明，对于接受CRRT者，目前使用的亚胺培南给药方案在MIC≤2 mg时达到了良好的目标；而对于非CRRT者，更严格的目标值（100%fT＞MIC）下，需同时考虑给药频次与给药剂量，0.75 g、6小时/次的剂量方案即可达到较好PTA（＞90%）。另外，随着MIC的增加（≥4 mg/L），亚胺培南对鲍曼不动杆菌的敏感性降低，为减缓耐药的发生，建议考虑使用较严格的目标值（100%fT＞MIC），这种情况下，接受CRRT的重症病人在亚胺培南给药方案制定时需兼顾给药频次与给药剂量进行优化，并建议结合治疗药物监测来达到临床用药的有效安全，而非CRRT的重症病人则建议使用敏感性更好的抗菌药物。