张程程，费素娟

结直肠癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一，病人早期临床症状不明显，确诊时约50%～60%的病人已有远处转移，对结直肠癌来说早期诊断已经非常重要［1-2］。胱抑素C可以抑制半胱氨酸蛋白酶，近些年有文献报道恶性肿瘤病人体内的血清胱抑素C（Cys C）水平比健康人高，这与肿瘤的发生、转移和浸润有着非常密切的关系，可能成为临床诊断和判断预后的指标［3-4］。Yuan等［5］研究发现胱抑素C在良性病变组织和食管癌旁组织中的表达显著低于食管癌组织。癌胚抗原（CEA）、抗原199（CA199）是常见的消化系统癌表面抗原，参与癌细胞浸润及破坏分解的过程［6-7］。本研究探讨血清癌胚抗原（CEA）、抗原199（CA199）及胱抑素C（Cys C）三项指标在结直肠癌病人和结直肠良性疾病者血清中的水平，以及联合检测在结直肠癌诊断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月至2020年1月徐州医科大学附属医院经手术或内镜取病理活检诊断为结直肠癌病人选取215例（结直肠癌组），年龄（66.01±9.59）岁，男性152例，女性63例。其病理分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期76例，Ⅲ期84例，Ⅳ期30例；发生淋巴结转移118例，无淋巴结转移97例。结直肠良性疾病病人110例（对照组），包括增生性息肉30例，腺瘤性息肉30例，炎症性肠病50例。年龄（54.73±10.94）岁，其中男性57例，女性53例。入选标准：病人病历、检查资料完整，初次诊断且没有经过治疗，其诊断明确并且肿瘤分期符合《美国癌症联合委员会AJCC-TNM分期指南（第七版）》。排除转移性癌、合并有肝肾功能不全、其他部位恶性肿瘤、急慢性肾脏疾病、其他慢性疾病者。病人或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法按照试剂盒提供的检测标准：血清胱抑素C（Cys C）＞1.15 mg/L、癌胚抗原（CEA）＞5.00 μg/L、抗原199（CAl99）＞35.00 U/mL为阳性标准。清晨空腹静脉采血5 mL，然后离心、复温，采用ELISA法进行检测。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0对数据进行统计分析。计量资料经正态性检验，符合正态分布的数据均采用表示，组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的数据均采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。分类计数资料均采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用logistic回归分析筛选影响结直肠癌的相关因素。采用ROC曲线分析各指标对结直肠癌的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组Cys C、CEA、CA199的表达水平比较结直肠癌病人Cys C、CEA、CA199水平均明显高于对照组，均差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 结直肠癌215例与结直肠良性疾病110例Cys C、CEA、CA199水平比较/M（P25，P75）

2.2 Cys C、CEA、CA 199在结直肠癌不同病理分组中的表达水平比较Ⅰ～Ⅱ期结直肠癌的Cys C、CEA、CA 199表达水平低于Ⅲ～Ⅳ期；无淋巴结转移组的Cys C、CEA、CA 199水平低于有淋巴结转移组，均差异有统计学意义（P＜0.05），见表2，3。

表2 结直肠癌215例不同TNM分期Cys C、CEA、CA199水平比较/M（P25，P75）

表3 结直肠癌215例有无淋巴结转移病人Cys C、CEA、CA199水平比较/M（P25，P75）

2.3 结直肠癌危险因素的logistic回归分析结直肠癌危险因素的logistic回归分析结果见表4。以是否结直肠癌（是=1；否=0）为因变量，以年龄、Cys C、CEA、CA199、为自变量，采用进入法建立二元logistic回归模型。结果显示年龄、Cys C、CEA、CA199在模型中均差异有统计学意义（P＜0.05），且均为影响结直肠癌发生的危险因素。即年龄每增加1岁，病人患结直肠癌的风险将增加0.115倍；Cys C表达阳性病人患结直肠癌的风险比阴性病人高1.118倍；CEA表达阳性病人患结直肠癌的风险比阴性病人高0.940倍；CA199表达阳性病人患结直肠癌的风险比阴性病人高1.305倍。见图1。

表4 结直肠癌215例危险因素的logistic回归分析

2.4 Cys C、CEA、CA199对结直肠癌的诊断价值分析Cys C、CEA、CA199、三种指标联合诊断结直肠癌的ROC曲线下面积分别为0.70、0.69、0.66、0.74，对应P值均小于0.05，说明各单一指标及联合三指标对结直肠癌的诊断价值均差异有统计学意义。联合三种指标诊断结直肠癌的ROC曲线下面积最大，说明三指标联合诊断结直肠癌的效果更佳。见表5。

表5 Cys C、CEA、CA199诊断结直肠癌215例ROC曲线分析

3 讨论

结直肠癌的发病死亡率各国有很大的差异，我国是世界上的高发地区之一［8］。结直肠癌的癌细胞过度异常增生，通过多因素、多步骤，以及遗传、环境因素共同作用，形成一个复杂的致病过程［9-10］。结直肠癌的治疗主要以手术切除以及联合术前术后放化疗为主，而即使是早期结直肠癌手术切除后，术后重建也会大大降低病人术后的生活质量［11-13］。因此血清标志物对于结直肠癌早期诊断非常重要。Cys C是一种存在于各种有核细胞中的蛋白酶抑制剂，碱性，分子量低，产生率恒定［14］。Cys C在反应肾功能早期异常方面，被广泛应用于临床。作为内源性抑制剂，胱抑素C可以调节细胞内蛋白水解水平，已被证明在一些生理和病理过程中发挥了重要作用［15-16］。近年来，大量研究表明，Cys C通过抑制组织蛋白酶活性、干扰TGF-β/smad和MAPK/Erk信号通路及损伤免疫应答多种途径参与肿瘤细胞增殖，侵袭，血管生成和转移等过程［17］。陈娟娟等［18］发现食管癌病人的血清胱抑素C水平比健康体检者升高明显，且ROC曲线提示具有较好的诊断效能。CEA是一种糖蛋白抗原，存在于胃肠道、胆道及胚胎组织的血清和分泌液中，是诊断结直肠癌的相对特异性较高的肿瘤标志物，但是在乳腺癌、肺癌及其他消化道肿瘤均有异常表达［19］。CA199也被称为消化道肿瘤相关抗原，以唾液黏蛋白的形式存在于血清中，分布于胰腺、肠、肝和胆管上皮等处。具有调节癌细胞对细胞毒性淋巴细胞的敏感性的作用［20-21］。

本研究发现：三种指标联合诊断结直肠癌的ROC曲线下面积最大，说明联合检测对结直肠癌的诊断效能较好。三项单独比较，Cys C诊断结直肠癌的效能优于CEA和CA199，其截点值为0.76，对应的灵敏度为77.7%，特异度为61.8%。Cys C在三种指标里，对诊断结直肠癌的灵敏度最高，而在特异度方面，低于CEA和CA199，因此三种指标联合检测可互相弥补，提高结直肠癌的诊断价值。Cys C、CA199和CEA 3项指标不仅对结直肠癌的诊断有辅助价值，在判断病情的严重程度方面也有一定的帮助。本研究证实，三种指标随着病理分期的发展而逐渐升高，在不存在淋巴结转移和Ⅰ～Ⅱ期结直肠癌中，血清的Cys C、CEA、CA199、水平均低于存在淋巴结转移和Ⅲ～Ⅳ期结直肠癌。

综上所述，血清CysC虽非结直肠癌的特异性标志物，但在结直肠癌诊断方面有一定的重要价值，可作为结直肠癌的辅助诊断指标，三者联合应用对于结直肠癌的诊断效果更显著。且3项指标水平与结直肠癌的病情相关，可应用于结直肠癌的预后判断。