马军格，李辉霞，杨长乐，侯 冰，江万清，玉美花，李立红

(1. 邯郸市中心医院，河北 邯郸 056001；2. 邯郸市第七医院，河北 邯郸 056000)

尖锐湿疣是由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的性传播疾病，最好发于生殖器和肛周，多见于18～35岁的年轻人。女性好发于大小阴唇、后联合、前庭、阴蒂、阴道、宫颈和肛周，男性好发于包皮、系带、冠状沟、龟头、阴茎、尿道口、肛周等部位[1]。本病传染性较强，复发率较高,需长时间反复治疗，严重影响患者的生活质量及身心健康。目前，已鉴定出的HPV有200多种，根据致癌风险将HPV病毒分为高危型和低危型，高危型HPV可感染宫颈、外阴、阴道、口咽等部位，引起感染部位的癌变或癌前病变，低危型HPV则会引起尖锐湿疣及复发性呼吸道乳头瘤，90%～95%的尖锐湿疣是由HPV6和HPV11引起。目前尚无特效抗HPV的药物，临床上多采用冷冻、激光、电烧灼、微波、外用药物等方法去除疣体，但仅能去除可见疣体，不能清除潜伏期的HPV感染，且易引起瘢痕,另外会阴部位环境潮湿、特殊部位(如尿道口、宫颈口及肛管皱褶处)的疣体不易被发现、不良生活习惯等，这些都增加了疣体的复发率[2]。近年来，随着对尖锐湿疣研究的不断深入，发现该病的发生发展与机体细胞免疫功能密切相关[3]。因此寻找一种能有效去除可见疣体、对创面损伤小、增强患者免疫功能的方法成为治疗尖锐湿疣的当务之急。本研究观察了CO2激光联合派特灵及卡介菌多糖核酸综合治疗尖锐湿疣患者的疗效及对T细胞亚群及生活质量的影响，旨在探讨一种提高疗效及预防复发的方法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1病例入选标准 ①符合尖锐湿疣的临床诊断[4]，具有典型的临床表现；②在治疗前1个月内未应用免疫调节剂、抗病毒药物及干扰素等药物，未使用其他治疗本病的外用药物及物理化学治疗方法；③患者及家属知情同意。

1.2病例排除标准 ①患自身免疫性疾病，肝、肾、心脑血管、糖尿病、造血系统疾病者；②有认知或精神障碍，不能配合治疗者；③对本研究所用药物过敏者；④依从性差，不能按时复诊及随访者；⑤有CO2激光治疗禁忌证者；⑥孕妇和哺乳期妇女；⑦患梅毒、艾滋病者。

1.3一般资料 选取邯郸市中心医院皮肤科门诊2020年1月—2021年6月诊治的尖锐湿疣患者86例，随机分为研究组与对照组，每组43例。研究组中男22例，女21例；年龄18～62(32.3±3.5)岁；病程1～7(5.59±1.39)个月；疣体1～12(7.52±2.16)个。对照组中男21例，女22例；年龄18～63(33.1±4.4)岁；病程1～6(5.46±1.36)个月；疣体2～11(7.62±2.04)个。2组患者性别、年龄、病程及严重程度比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法 2组治疗前均进行醋酸白试验，以明确亚临床皮损范围。对照组予单纯CO2激光治疗：患者取膀胱截石位，对病变部位行碘伏消毒，应用2%利多卡因进行浸润麻醉后，设置功率5～15 W，对病灶进行烧灼、切割，使疣体气化或凝固，治疗范围为皮损周围2 mm，激光深度达真皮浅层。当疣体表面形成焦痂后边治疗边用棉签蘸生理盐水擦去焦痂，直至疣体彻底清除，治疗结束后外涂苯扎氯铵溶液(汕头保税区洛斯特制药有限公司生产，国药准字H20063993)预防感染，每日3次，注意保持创面清洁、干燥。研究组在CO2激光治疗后涂抹派特灵[北京派特博恩生物技术开发有限公司，(玉江)卫消证字[2018]第0001号]：先用醋白试验确定亚临床感染，随后用浸有派特灵原液的棉纱湿敷原皮损处10～15 min，每日2次，用3 d停4 d，再用派特灵稀释液(1∶50)湿敷原位及周围皮肤，第1个月每天1次，第2～3个月隔日1次。2组治疗期间均肌注卡介菌多糖核酸注射液(陕西医药控股集团生物制品有限公司，国药准字S20043032)，每次1 mL，隔日1次，连续3个月为1个疗程，并在3个月后评估疗效。

1.5观察指标

1.5.1临床疗效及复发情况 术后每周复查1次，若无新发疣体则每2周复查1次，随访3个月。痊愈：治疗后尖锐湿疣的各项症状全部消失，3个月内无复发；显效：治疗后各项症状基本消失，皮损面积减少60%以上；有效：治疗后症状有一定改善，皮损面积减少20%～60%；无效：治疗后皮损面积减少20%以下，或者皮损面积扩大。复发：治疗期间及随访3个月内在原发皮损处及其周围出现新发疣体。总有效率=(治愈+显效+有效)例数/患者总数×100%。复发率=复发例数/患者总数×100%。

1.5.2T细胞亚群 抽取患者空腹静脉血5 mL，置于肝素钠抗凝管中，应用流式细胞仪，以荧光分子标记法检测患者外周血中CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+比值。

1.5.3白细胞介素-17(IL-17)、干扰素-γ(IFN-γ)水平 抽取患者静脉血5mL，3000r/min离心10 min，将血清保存于-30 ℃环境中。采用双抗夹心酶联免疫吸附(ELISA)法检测IL-17、IFN-γ水平。

1.5.4生活质量 采用生活质量综合评定问卷(GQOLI-74)评定患者生活质量，该问卷包含躯体功能、心理功能、社会功能和物质生活状态4个维度，评分越高说明患者的生活质量越好。

1.5.5不良反应 包括伤口局部红肿、糜烂、刺痛、感染等。

1.6统计学方法 使用SPSS 20.0软件对研究数据做统计学分析。计数资料以例(%)表示，组间比较行2检验；正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较行t检验，组内比较行配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 治疗3个月后，研究组的治疗总有效率为95.35%，明显高于对照组的79.07%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组尖锐湿疣患者治疗3个月后临床效果比较 例(%)

2.22组复发率比较 研究组患者治疗3个月后复发率为11.63%(5/43)，对照组患者复发率为39.53%(17/43)，2组复发率比较差异有统计学意义(2=8.80，P<0.05)。

2.32组治疗前后T淋巴细胞比较 治疗后2组患者的CD4+、CD4+/CD8+显著升高，CD8+显著降低，差异均有统计学意义(P均<0.05)；研究组的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组尖锐湿疣患者治疗前后T淋巴细胞比较

2.42组治疗前后IL-17、IFN-γ水平比较 治疗后，2组患者血清IL-17水平均明显降低，IFN-γ水平均明显升高，且研究组IL-17水平低于对照组而IFN-γ水平高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 2组尖锐湿疣患者治疗前后血清IL-17、IFN-γ水平比较

2.52组治疗前后生活质量比较 治疗3个月后，2组患者的躯体功能、心理功能、物质生活状态及社会功能评分均明显升高，且研究组患者的生活质量各项评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

表4 2组尖锐湿疣患者治疗前后生活质量综合评定问卷评分比较分)

2.62组不良反应比较 所有患者均有疼痛及局部水肿发红现象，患者均能耐受。研究组有3例出现红肿不适症状，1例出现局部感染，3例外用派特灵后出现局部刺痛症状，对照组有3例出现红肿不适症状，2例出现局部感染。2组患者不良反应经对症处理后均有好转，不影响治疗。

3 讨 论

尖锐湿疣是由HPV感染引起的以疣状病变为主的性传播疾病，人是唯一宿主，HPV感染后不进入血液，仅在局部引起潜伏感染、亚临床感染及乳头瘤等皮损，本病具有极强的传染性及极高的复发性，需长时间反复治疗，治愈难度很大，除导致患者身体及生理方面的不适外，还严重影响患者的生活质量及心理健康，患者很容易产生自责、羞耻及负罪感，再加上对本病认识不足，担心疾病无法治愈及传染家人，患者经常会出现紧张、焦虑、失眠，进而悲观、失望。当前本病的治疗主要为药物治疗(如0.5%鬼臼毒素酊、5%咪喹莫特乳膏、80%～90%的三氯醋酸、皮损内注射干扰素、5-氟尿嘧啶及外用中药制剂等)、物理治疗(如CO2激光、液氮冷冻、微波等)及光动力治疗、手术等[5]，但仅能去除可见疣体，对亚临床感染及潜伏感染皮损无法清除。值得关注的是亚临床感染或潜伏感染患者均具有传染性，可通过性接触或自身接触造成感染，并在宿主免疫力低下时发展为显性感染，目前对HPV亚临床和潜伏感染还没有特异性的诊断及对因治疗措施，从而不能彻底清除感染皮损，造成尖锐湿疣频繁复发[6]。大量研究发现，该病的发生、发展及预后与患者自身细胞免疫功能低下有关[7-8]。T淋巴细胞是机体抗病毒的主要特异性免疫效应细胞，T淋巴细胞亚群间的平衡是维持机体正常免疫功能的重要因素，其中CD4+、CD8+T淋巴细胞、CD4+/CD8+是衡量细胞免疫功能的重要指标[9]。CD4+T细胞接受抗原刺激后，在不同的条件下可分化成不同亚型的T细胞，通常可分化为Th1、Th2、Th17。其中Th1细胞可分泌IFN-γ，它可激活单核巨噬细胞、增强自然杀伤细胞(NK)和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的能力，具有免疫调节、抗增殖及抗病毒作用[10-11]。人体感染HPV病毒后会发生Th1和Th2的失衡，Th1型细胞与Th2型细胞相比处于弱势，导致细胞免疫抑制，不能产生有效的免疫应答而有效清除HPV，导致尖锐湿疣的复发[12]。Th17可特征性分泌IL-17，能够激活T淋巴细胞，刺激上皮细胞、成纤维细胞及内皮细胞产生IL-6、IL-8等，还可促进中性粒细胞的分化、增殖，促进树突状细胞、NK细胞及IFN-γ的产生，进而诱发局部炎症反应，发挥抗病毒作用[13-14]。CD8+T细胞有细胞毒性作用，可抑制淋巴细胞的活化从而降低细胞免疫功能，尖锐湿疣患者CD4+/CD8+值显著降低，故认为CD4+/CD8+降低参与了尖锐湿疣的发生发展,致机体抗病毒免疫功能下降，不能有效清除HPV[15]。综上所述，应该积极对尖锐湿疣患者进行健康宣教，首先去除可见疣体，再确定亚临床感染及潜伏感染皮损并尽快清除，同时应用抗病毒及调节机体免疫功能的药物，预防及减少本病的复发，提高患者的生活质量。

CO2激光治疗术属于物理疗法，它是用波长为10 060 nm的红外线来加热或烧灼目标组织，其较高的能量可使组织瞬间产生温热、凝固、气化和炭化效应，可以一次性清除可见疣体，但对于潜伏感染和亚临床感染病灶的清除效果较差，且在治疗过程中，因热效应使HPV蒸汽颗粒散落于疣体周围皱褶处而引起复发[16]。激光治疗后组织不会出血，但会有不同程度的瘢痕、疼痛、色素减退及色素沉着等[5]。

派特灵是由多种纯中药组成的复方制剂，具有清热解毒、除湿散结、抗病毒等作用[17]。其组分中金银花、白花蛇舌草可祛湿热、消肿解毒；大青叶成分中的靛蓝、芸苔素及苷类等物质有广谱抗菌和抗病毒作用[18]；苦参可以提高机体免疫力、除湿、祛风、抗病毒；鸦胆子含有多种生物碱类、苦味素、油酸等，可选择性破坏肿瘤细胞膜和线粒体而抑制及清除HPV，却不破坏正常细胞；蛇床子有止痒、杀菌功能；五倍子可收湿敛疮、解毒消肿、抗菌抗病毒；黄芪可扶正固本、补中益气、增强机体免疫功能[19]。张超等[20]认为派特灵可以破坏HPV的生长环境，有效清除HPV，也可保护人体的免疫细胞，防止尖锐湿疣的复发；另外派特灵药液分子渗透性较强，可以快速进入表皮基底层而不进入真皮层，不会形成瘢痕，同时它还可加快表皮细胞的新陈代谢过程，使疣体及其周围表皮细胞快速脱落，从而完全清除寄生在表皮内的HPV，防止病毒的复制，减少复发[21]。综上所述，派特灵可安全用于皮肤黏膜，对可见疣体、亚临床感染区和潜伏感染区皮损均有较强的清除作用，不良反应小，可用于原发及复发性尖锐湿疣、物理疗法去除疣体后的防复发阶段。

卡介菌多糖核酸注射液是一种新型双向、高效免疫调节剂，它可使T细胞致敏，致敏的T淋巴细胞在抗原的特异性刺激下，分化增殖、合成、释放出一系列淋巴因子，发挥细胞免疫功能。有研究表明，卡介菌多糖核酸可通过调节机体细胞免疫、体液免疫和刺激网状内皮细胞系统，增强自然杀伤细胞的活性，调节Th1/Th2的比例，达到免疫平衡，纠正因细胞因子失衡导致的一系列细胞免疫抑制效应，提高细胞免疫功能，减少临床复发，改善预后[22]。另有研究表明卡介菌多糖核酸对尖锐湿疣患者的细胞免疫功能有良好的调节作用，在进行光动力或冷冻治疗的同时增用卡介菌多糖核酸治疗尖锐湿疣疗效显著，不良反应少，并能明显降低复发率[23-24]。

本研究显示，治疗3个月后研究组的总有效率、生活质量各项评分明显高于对照组，复发率明显低于对照组，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-17、IFN-γ改善情况显著优于对照组。证明CO2激光去除可见疣体后，再联合派特灵、卡介菌多糖核酸治疗尖锐湿疣可通过清除潜伏感染及亚临床感染、增强机体的免疫功能，提高治疗效果，降低复发率，减轻患者经济负担，明显改善患者生活质量。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。