程 凯 姜风轩 蔡 薇 郦 勇

(1. 浙江省精细化学品传统工艺替代技术研究实验室，浙江 绍兴 312000；2. 绍兴文理学院 化学化工学院，浙江 绍兴 312000)

0 引言

过渡金属催化的C-H键官能化已经成为有机合成中的重要合成策略，它提供了从简单起始原料到复杂分子的新途径，并提高了所需转化的整体效率，从而从根本上改变了应对合成挑战的方式.近几十年来，以过渡金属催化作为手段，通过金属插入激活C-H键的领域，已经有许多开创性的发现[1].随着以C-H键作为化学合成起点的研究不断深入，学者在该领域的探索中发现C-H键断裂所需要的反应能量和位置选择性的控制是C-H键官能化反应面临的两个主要挑战.在这方面，过渡金属催化的导向性C-H键官能化反应显示出巨大的前景.反应的位置选择性可以通过C-H键与活性金属中心的螯合来控制，并且通过杂原子与过渡金属催化剂的配位可以显著促进底物-催化剂的相互作用.

导向性C-H键官能化反应通常分为两类，单齿螯合导向的C-H键官能化反应[2]与双齿螯合导向的C-H键官能化反应[3].而双齿螯合体系中过渡金属与双齿导向基团的配位通常被认为是实现C-H键活化过程的关键步骤.吡啶甲酰萘胺是一类重要的双齿螯合底物，可以在过渡金属(如钯，铜，钴等)辅助下发生区域选择性的1-萘胺的C-8位的C-H键官能化反应.如图1所示，吡啶甲酰萘胺底物通过吡啶和酰胺上的氮原子对过渡金属进行双齿螯合作用，实现了对过渡金属的空间定位，再与空间位置上接近的萘环上C8-H实现氧化性C-H键插入反应，形成高价过渡金属络合物，并进行进一步催化转化过程.

图1 过渡金属催化的双齿导向C-H活化控制的位点选择性与活化机理

在本文中，以吡啶甲酰萘胺作为研究对象，从不同的过渡金属催化出发，结合本课题组在该领域中的研究工作，综述了双齿导向基团辅助的C-8位选择性C-H官能化反应的最新研究进展.

1 钯催化吡啶甲酰萘胺的C-8位选择性C-H官能化反应

2013年，本课题组[4]报道了钯催化的喹啉/吡啶酰胺导向的1-萘胺与碘代芳烃的C-8芳基化反应(图2).双齿导向基团(喹啉酰胺)被证明是高度区域选择性转化的关键.此外，酰胺导向基团在碱性条件易于水解成一系列8-芳基-1-萘胺衍生物.热力学计算表明，C-H芳基化反应是通过连续的C-H活化/氧化加成途径进行的.

图2 Pd(II)催化萘酰胺与芳基碘化物的区域选择性芳基化反应

2014年本课题组[5]又报道了一种钯催化的含喹啉/吡啶酰胺基团的双齿导向基团的1-萘胺中C8-H键的区域选择性烷基化反应(图3)，且酰胺导向基团易于在碱性条件下水解掉.各种卤代烷烃，包括碘代烷烃和苄溴及苄氯化合物可以被用作烷基化试剂，高产率转化为8-烷基-1-萘胺衍生物.

图3 钯催化1-萘酰胺与卤代烷的C8烷基化反应

Nishihara课题组[6]报道了一种钯催化下吡啶酰胺导向的萘胺衍生物的C-H键直接硫化反应制备8-芳硫基-1-萘胺的简便途径(图4).与传统的邻位C-H键官能化反应不同，该反应通过一个五元钯环中间体进行，只得到C-8位硫代产物.此外，以二芳基二硒为底物也可以实现相应的直接硒化反应，得到了相应的具有良好区域选择性的1-萘胺C-8位硒代产物.

图4 钯催化萘胺与二芳基二硫化物的选择性硫氢化反应

以无毒的K4[Fe(CN)6]为氰基化试剂，孙志忠课题组[7]通过钯催化的C-H键活化方法，开发了一种高效、简单、环保的吡啶酰胺导向的直接氰化策略，成功地将一系列N-(1-萘基)吡啶酰胺衍生物转化为相应的C-8位直接氰化产物(图5)，还推测了可能的反应机理.

图5 以K4[Fe(CN)6]为氰化物源的吡啶酰胺直接氰化反应

随后该课题组[8]又报道了双齿螯合辅助的钯催化下吡啶酰胺导向的以三甲基氰硅烷为氰基化试剂的C-H键直接氰化反应(图6).各种官能团取代的吡啶酰胺衍生物在温和的条件下以中等到良好的产率反应得到相应的C-8位氰化产物.此外，氰化产物还可以以较高的产率转化为一些有价值的官能团.

图6 钯催化吡啶酰胺双齿螯合的直接C-H氰化反应

吴养洁课题组[9]研究了在钯催化1-萘胺衍生物与简单的脂肪族仲胺的C8-H胺化反应(图7)，为1,8-萘二胺衍生物的合成提供了一条新途径.值得注意的是，吡啶酰胺部分作为双齿导向基团在区域选择性转化中发挥了关键作用.

图7 钯催化1-萘胺衍生物与脂肪族胺的区域选择性C8-H胺化反应

随后该课题组[10]报道了一种简便、高效的钯催化1-萘胺衍生物与芳基/烯基酰氯的区域选择性C8-H酰化反应的方法(图8).该反应具有广谱官能团耐受性，芳香和α、β不饱和酰氯均能与1-萘胺有效偶联.此外，吡啶酰胺部分作为一个双齿导向基团在该区域选择性转化中发挥关键作用.

图8 钯催化1-萘胺与酰氯的C8-H酰化反应

吴养洁课题组[11]研究了1-萘胺衍生物与α-氯代烷基酯在钯催化下吡啶酰胺导向的C8-H烷氧羰基甲基化反应(图9).该反应具有广阔的底物范围和良好的官能团耐受性.值得注意的是，α-氯烷基酯作为一种新型的烷基化试剂，可以很容易地通过分子内胺化环化生成内酰胺化合物.

图9 Pd(II)催化1-萘酰胺与α-氯代烷基酯的C8-H烷氧羰基甲基化反应

随后该课题组[12]又报道了在惰性氛围下的钯催化下1-萘胺衍生物与氯甲酸烷基酯的C8-H烷氧羰基化反应(图10)，该反应具有广泛的官能团耐受性和高区域选择性.此外，该反应还具有易于进一步官能化和衍生化的特点.例如，得到的烷氧羰基化产物经过多步转化后，合成了一种BET溴蛋白抑制剂-苯[cd]吲哚-2(1H)-酮.控制实验表明，反应可能是经历了自由基历程，而C-H键的裂解不是反应的决速步.

图10 钯催化1-萘胺与氯甲酸烷基酯的C8-H烷氧羰基化反应

本课题组[13]最近报道了以喹啉酰胺为双齿导向基团的钯催化1-萘胺与卤代烷烃的C8-H键的直接烷基化反应(图11).各种官能化的卤代烷烃，包括α-溴代酯和α-溴代酮可以作为偶联试剂，区域选择性的生成8-烷基-1-萘胺衍生物.而这些烷基化产物的酯基和羰基易于进一步转化为阿啡碱和马兜铃生物碱的核心结构.

图11 钯催化1-萘酰胺的8-烷基化反应

Babu课题组[14]报道了钯催化的双导向基团辅助的C-H芳基化/烷基化策略在芘结构单元的官能化中的应用(图12).以吡啶酰胺为导向基，钯催化下的N-(1-芘基)吡啶酰胺的C10位选择性发生C-H芳基化/烷基化反应，得到各种C1,C10-二取代芘，并制备了相应的去除导向基团C-H芳基化/烷基化产物.作者通过X射线结构分析确定了其具有代表性的芘衍生物的结构.

图12 Pd(II)催化双导向基团芘核的C-H芳基化和烷基化

2 铜催化吡啶甲酰萘胺的C-8位选择性C-H官能化反应

2013年，Miura课题组[15]报道了一种铜催化的1-萘胺和1,3-(苯并)噁唑脱氢性交叉偶联反应(图13).其成功的关键是引入了以吡啶酰胺为导向基的N,N-双齿配位体系.该反应在廉价的过渡金属铜催化剂的作用下顺利进行，高产率得到π延伸率高的联杂芳烃化合物.

图13 铜催化的1-萘胺和1,3-(苯并)噁唑脱氢二芳基偶联反应

孙志忠课题组[16]以苯甲酰甲腈为氰基源，发展了Cu(TFA)2催化下吡啶酰胺导向的1-萘胺衍生物C8-H直接氰化反应(图14).该方法可以以中等至良好的产率高效地得到一系列8-氰基-1-(吡啶酰胺)萘胺衍生物.苯甲酰氰化物首次用于芳烃的C(sp2)-H氰化反应，吡啶酰胺基团在萘的区域选择性氰化反应中起着重要的导向基团作用.

图14 Cu(TFA)2催化吡啶酰胺导向的1-萘胺衍生物C8-H直接氰化反应

Punniyamurthy课题组[17]以水为氧源，研究了铜介导的吡啶酰胺导向的1-萘胺与芳基硼酸的区域选择性C-H官能化及C-O键的形成(图15).动力学同位素研究表明，C-H键的活化是反应速率的决定步骤.H218O标记实验揭示了水中的氧插入到萘基和芳基之间.底物适用范围广、有良好的官能团多样性和后期合成实用性是反应重要的特点.

图15 铜介导的萘酰胺与芳基硼酸的区域选择性C-H醚化反应

该课题组[18]随后利用铜催化的吡啶酰胺导向的1-萘胺与二烷基丙二酸酯的氧化C-H/N-H环化反应制备了有较高合成价值的二氢苯并吲哚酮化合物(图16).该反应通过C(sp2)-H/C(sp3)-H键直接活化，分子内N-H/C(sp3)-H氧化脱氢偶联来实现具有良好官能团耐受性的目标分子的合成.

图16 铜催化芳香酰胺与丙二酸二烷基酯的氧化C-H/N-H环化反应

吴养洁课题组[19]以乙酸铜和过氧化二叔丁基(DTBP)为催化剂和氧化剂，发展了一种简便高效的1-萘胺衍生物的C8-H直接胺化反应(图17).该反应在无溶剂条件下即可顺利进行，具有良好的区域选择性和官能团耐受性，而吡啶酰胺在C-H官能化反应中起着重要的导向基团作用.

图17 Cu(II)催化的1-萘胺在C8位的直接胺化反应

最近Ghosh[20]也报道了一种类似的铜介导的1-萘胺衍生物C-8胺化反应.吡啶酰胺及其衍生物被用作C-8胺化反应的双齿导向基团(图18).各种取代萘胺衍生物在温和的条件下顺利发生反应，而空气作为氧化剂实现了脱氢性交叉偶联.

图18 Cu(II)介导1-萘酰胺衍生物的C-8胺化反应

3 钴催化吡啶甲酰萘胺的C-8位选择性C-H官能化反应

Daugulis课题组[21]在2014年报道了一种钴催化的吡啶酰胺导向C(sp2)-H键烯化反应的方法(图19).该反应采用Co(OAc)2·4H2O催化剂，Mn(OAc)2共催化剂，内炔烃作为烯基化试剂，底物氧气作为末端氧化剂，产率中等.

图19 钴催化的吡啶酰胺导向的C(sp2)-H键炔烃烯基化反应

吴养洁课题组[22]研究了钴催化的1-萘胺衍生物与简单易得的醇的区域选择性C8-H键烷氧基化反应(图20)，发展了一种制备具有良好官能团耐受性的8-烷氧基-1-萘胺衍生物的有效方法.值得注意的是，吡啶酰胺部分作为双齿导向基团该区域选择性转化中发挥关键作用.

图20 Co(II)催化1-萘胺衍生物与醇的C8-H烷氧基化反应

随后本课题组[23]发展了钴催化1-萘胺与二醇的双齿螯合区域选择性C-H烷氧基化反应(图21).在该转化过程中，直链二醇，支链二醇和聚乙二醇在现有反应条件下都具有耐受性，从而生成相应的端羟基烷氧基萘胺.此外，对照实验表明，吡啶酰胺是C8-H烷氧基化反应的关键导向基团，而且该反应可能通过单电子转移(SET)过程进行.

图21 钴催化1-萘胺衍生物与二醇的区域选择性交叉脱氢C-O偶联

吴晓峰课题组[24]报道了一种钴催化的1-萘胺通过C-H键直接羰基化合成苯[cd]吲哚-2(1H)-酮骨架结构的方法(图22).反应采用无痕导向基团，以苯-1,3,5-三甲酸三酯(TFBen)为CO源，得到各种苯[cd]吲哚-2(1H)-酮衍生物，产率中等至良好.作者还利用该方法实现了溴蛋白抑制剂BET的全合成.

图22 钴催化1-萘胺直接羰基化合成苯[cd]吲哚-2(1H)-酮

吴养洁课题组[25]报道了一种简便高效实现钴催化的1-萘胺衍生物与芳基/烷基亚硫酸钠的区域选择性C8-H磺酰化反应的方法，以中等至良好的产率得到的C-8选择性磺酰化的萘胺衍生物(图23).该反应具有广泛的官能团耐受性和较高的区域选择性.需要注意的是，加入一定催化量的NFSI或氟试剂作为助剂可以提高反应效率.此外，吡啶酰胺作为双齿导向基团在这种区域选择性转化中发挥了关键作用.

图23 钴催化1-萘胺衍生物与亚硫酸钠的C8-H磺酰化反应

王磊课题组[26]报道了一种基于钴催化/光氧化还原的复合催化体系，实现了1-萘胺衍生物与醇的C8-H烷氧基化反应(图24).以市售的烷基醇为原料，Co(OAc)2和罗丹明B为催化剂，1-萘胺衍生物高产率的生成相应的C8-H烷氧基化产物，官能团耐受性良好.

图24 钴催化1-萘胺衍生物与醇的C8-H烷氧

4 其他过渡金属催化吡啶甲酰萘胺的C-8位选择性C-H官能化反应

Nakamura课题组[27]报道了在膦配体以及化学计量氧化剂的存在下的，三价铁盐催化下使用AlMe3作为甲基化试剂，可以实现C(sp2)-H键的C-8直接甲基化反应的转化(图25).该反应适用于含有吡啶导向基团的各种酰胺底物，使用温和的铝试剂可以防止铁的还原，并且反应的催化剂TON高达6 500.

图25 铁催化三甲基铝的定向C(sp2)-H和C(sp3)-H官能化

Chatani课题组[28]报道了铑催化的1-萘胺衍生物的C-H烷基化反应(图26).各种烯烃，包括苯乙烯衍生物，α、β-不饱和羰基化合物，甚至未活化的烯烃都可以作为偶联底物.通过动力学研究、氘标记研究和控制实验对反应机理进行了研究，反应可能是通过一种由烯烃生成的铑卡宾中间体进行的.

5 结论

综上所述，在过去的十年里，过渡金属催化下吡啶甲酰萘胺的双齿导向的C-H键官能化反应的领域迅速发展，涌现出各种类型的官能化转化策略，并实现了各种碳-碳键或碳-杂键的构建.文献中报道了各种转化，包括芳基化、烯烃化、烷基化、胺化、磺酰化、硫(硒)化等.大部分反应由于其良好的官能团相容性和高反应效率，已被广泛用于功能分子的合成.

该领域仍然存在着进一步发展的空间，一方面导向基团不是产物的固有部分，需要安装、移除或转换为最终所需的官能团，另一方面，目前大多数C-H键的螯合导向金属化仅限于邻位选择性或β-选择性.控制C-H断裂位置的选择性，尤其是实现远程C-H官能化，仍然是一个巨大的挑战.此外，不对称C-H官能仍处于起步阶段，还有很大的发展潜力.为了解决这些问题，需要更加深入的机理研究，以全面了解C-H活化过程，总结催化剂、配体、溶剂、添加剂和底物之间复杂相互作用的规律，从而指导新的高活性和选择性催化体系的设计和发现.