沈婷婷， 李光耀， 罗 琼， 李 盟， 孙 鑫,3， 陶艳艳， 周祖山， 刘成海,3

1上海中医药大学附属曙光医院 肝病研究所， 上海 201203； 2 湖北省洪湖市中医院风湿科， 湖北 洪湖 433220；3 上海市中医临床重点实验室， 上海 201203

近年来随着中医药的广泛使用，以药源性肝损伤为主的中药不良反应或事件频发。我国较大样本的单中心和多中心回顾性资料表明，中草药相关肝损伤在所有药物导致肝损伤中的构成比为20%～30%[1-5]。雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f.)为卫矛科雷公藤属植物，具有祛风湿、活血通络、清热解毒、杀虫等功效，可发挥抗炎镇痛、调节免疫、抗排异等免疫调节作用[6]。雷公藤饮片及其制剂(如雷公藤多苷片和雷公藤片等)是治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病有效中药[7]。近年来雷公藤相关肝毒性报道较多，甚至可导致急性肝衰竭[8-10]。本研究聚焦于类风湿关节炎这一基础疾病患者，观察雷公藤制剂及其合并用药导致药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)的临床特点，并分析合并用药、合并其他基础疾病对DILI的影响，促进雷公藤制剂的安全用药。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2014年1月—2019年12月于洪湖市中医院使用雷公藤制剂所致DILI的类风湿性关节炎患者资料。纳入标准：(1)基础疾病为类风湿性关节炎，抗类风湿关节炎治疗方案中包括雷公藤制剂；(2)病史资料基本完整；(3)类风湿性关节炎治疗前肝功能正常；(4)治疗后发现肝脏生化学异常。排除标准：(1)自身免疫性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎、遗传性肝病等其他原因引起的肝损伤；(2)雷公藤制剂及其合并用药之外的其他药物所致肝损伤者；(3)妊娠期、哺乳期妇女；(4)雷公藤制剂超说明书用药、超疗程用药的人群。

1.2 研究方法 采用回顾性调查研究方法，收集整理患者性别、年龄、基础疾病、饮酒史、用药时间、临床症状、生化指标、影像学检查结果、治疗方案等临床资料。对所有使用雷公藤制剂及合并用药的DILI患者进行RUCAM评分。如有合并用药对每一种药物进行评分。DILI诊断标准：DILI诊断符合2015版《药物性肝损伤诊治指南》[11]，RUCAM评分为3～5分，由3位药物性肝病专家再次评估，当3位专家一致认可，才判定为DILI。DILI临床分型、RUCAM评分、分级标准依据为2015版《药物性肝损伤诊治指南》。临床分型：(1)肝细胞损伤型，ALT≥3倍正常值上限(ULN)，且R≥5；(2)胆汁淤积型，ALP≥2×ULN，且R<2；(3)混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2≤R<5。R=(发病时ALT/ULN)/(发病时ALP/ULN)。如ALT<3×ULN，ALP<2×ULN，则不进行临床分型，诊断为肝脏生化学检查异常。RUCAM评分将药物和肝损伤的因果关系分5级，极可能：>8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分；可排除：≤0分。DILI严重程度分级为1～5级：1级(轻度肝损伤)；2级(中度肝损伤)；3级(重度肝损伤)；4级(急性肝衰竭)；5级(致命)。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析。不符合正态分布的计量资料用M(P25～P75)表示，多组间及进一步两两比较采用Kruskal-WallisH检验，Bonferroni校正法调整P值显著性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共收集雷公藤制剂及合并用药所致DILI的类风湿性关节炎患者112例，人口统计学资料与合并基础疾病情况分析提示(表1)：患者平均年龄(48.13±14.38)岁，以41～60岁中年居多，占56.25%；女性多于男性，占72.32%。合并疾病包含肝胆系统、内分泌代谢系统、免疫系统疾病，其中肝胆系统合并非酒精性脂肪性肝病最多，占7.14%。服药至出现肝脏生化学异常时间跨度较大，最短7 d，最长10年，中位数时间为5(2～12)个月。33例(29.46%)患者在3个月内发生DILI，53例患者在6个月内发生DILI，28例(25.00%)患者服药1年后出现DILI。

表1 112例DILI患者的一般情况Table 1 Baseline characteristics of 112 DILI patients

2.2 使用雷公藤制剂中药及合并用药情况 112例患者所使用的雷公藤制剂中药主要包括：含雷公藤草药的汤剂、黄藤酒、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片。其他合并用药主要包括：糖皮质激素(强的松片、甲强龙片),非甾体消炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)(双氯芬酸钠缓释片、尼美舒利片、双氯灭痛片、美洛昔康片、依托考昔片、塞来昔布胶囊),改善病情的抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)(来氟米特片、甲氨蝶呤片、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、环磷酰胺)。其中雷公藤制剂中药联合NSAID/DMARD治疗的有70例(62.50%)，比例最大(表2)。

表2 雷公藤制剂及合并用药情况Table 2 Tripterygium preparations and concomitant drugs

2.3 患者临床表现、DILI临床分型、RUCAM评分、DILI分级情况 112例患者中，关节痛为主要临床表现，共110例，占98.21%。从DILI临床分型上看，5例为肝细胞损伤型，5例为胆汁淤积型，其余为肝脏生化学检查异常。RUCAM评分6～8分最多，66例，占58.93%。1级肝损伤有110例，占绝大多数(98.21%)(表3)。

表3 112例患者的临床表现、DILI临床分型、RUCAM评分及严重程度分级Table 3 Clinical manifestations, DILI clinical classification,RUCAM score and severity classification of 112 patients

2.4 患者的治疗及预后情况 有39例(31.25%)患者ALT>2×ULN，停用雷公藤制剂，并卧床休息，予以保肝降酶治疗。其余患者继续使用雷公藤及其相关制剂，并加用保肝药物。以上处理疗程均<6个月，所有患者出院前复查肝功能均好转，无加重及死亡。

2.5 雷公藤制剂及合并用药导致的DILI 根据表2患者合并用药情况，比较4组患者肝功能、临床类型及严重程度，结果显示：4组患者AST、ALP、GGT水平比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)；雷公藤制剂中药+糖皮质激素+NSAID/DMARD组的ALP、GGT水平显著高于雷公藤制剂中药+NSAID/DMARD组(P值均<0.05)(表4)。

2.6 合并基础疾病与雷公藤制剂及合并用药导致DILI的关系 根据表1的调查结果，进一步分析了合并非酒精性脂肪性肝病患者以及合并高血压患者的肝功能、临床类型及严重程度。结果发现：3组患者ALT、Alb水平比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)。进一步组内比较发现，基础疾病为非酒精性脂肪性肝病的患者ALT水平显著高于无合并基础疾病的患者(P<0.05)(表5)。

表4 雷公藤制剂及合并用药导致的DILITable 4 DILI caused by tripterygium wilfordii preparations and concomitant medications

表5 患者合并基础疾病与雷公藤制剂及合并用药导致DILI的关系Table 5 The relationship between underlying diseases and DILI caused by tripterygium wilfordii preparations and concomitant medications

3 讨论

目前治疗类风湿性关节炎的药物大致有5类，包括植物药、糖皮质激素、NSAID、DMARD、生物制剂。植物药中尤其以雷公藤制剂疗效确切、应用广泛。但是，也存在性腺抑制、骨髓抑制与肝损伤等副作用，尤其是肝毒性发生常见，需要积极了解该制剂发生肝毒性的风险因素、临床特点与毒理机制等，提高临床用药安全性。

课题组长期进行雷公藤导致的肝损害的研究。在80例雷公藤导致的肝损伤回顾性研究[10]中发现，基础疾病多为类风湿性关节炎，鲜有严重肝损伤，影像学表现主要为脂肪肝、胆囊炎症的变化。本文观察病例均以类风湿性关节炎为主要基础疾病，收集服用雷公藤制剂及合并用药相关DILI患者112例，分析提示雷公藤制剂主要包括雷公藤草药的汤剂、黄藤酒、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片。其引起的DILI主要类型为肝脏生化学检查异常，占91.07%。患者临床表现主要为关节痛、口干口苦，这与类风湿性关节炎的临床表现相符。而乏力、呕吐、厌油、胃纳减退等与肝损伤相关的临床表现并不常见，多数患者无明显消化道症状，仅在肝功能检查时发现肝功能异常。DILI多为急性过程，程度较轻，为1级轻度肝损伤，预后较好。对于肝损伤较轻的类风湿性关节炎患者，可在继续使用或减少药物剂量的情况下继续使用雷公藤制剂，同时应用保肝的药物联合干预。

复杂疾病的临床用药往往同时使用多种制剂，合并用药对于DILI的影响十分复杂，甚至影响DILI的诊断。原因不仅有药物的叠加效应，也有药物的相互作用[11-13]。本研究发现，根据雷公藤制剂联合用药分组，4组间AST、ALP、GGT有差异(P值均<0.05)，组内比较发现雷公藤制剂同时联合糖皮质激素及NSAID/DMARD较雷公藤制剂同时联合NSAID/DMARD的患者ALP、GGT升高更为显著(P值均<0.05)，提示雷公藤制剂同时联合糖皮质激素及NSAID/DMARD的肝损伤最明显，并不能排除中西药联用的叠加效应或相互作用对肝损伤的影响。

纳入本研究的患者主要疾病是类风湿性关节炎，也有部分患者同时合并其他疾病。这些合并基础疾病，尤其是肝病对DILI的影响如何，是目前研究的难点，也是关注的重点。既往文献[14]关于存在慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据也十分有限，一旦发生，出现肝衰竭甚至死亡的风险更高。《药物性肝损伤：亚太肝病研究学会共识指南(2021)》[15]指出，潜在的肝病增加了DILI发展的风险，同时增加了不良结局和病死率的风险。如何区别雷公藤制剂引起的DILI，还是肝病基础疾病自然发展加重？脂肪肝和肥胖是否增加DILI的风险？一项前瞻性研究[16]中发现，899例DILI患者中89例(10%)有慢性肝病基础，其中47例患有脂肪肝或原因不明的慢性肝病。既往有肝病的患者肝损伤的严重程度往往更高，虽然差异无统计学意义(P=0.09)，既往患有肝病的患者病死率更高(16% vs 5.2%，P<0.001)。脂肪肝和肥胖症可能会增加由多种合成药物(例如甲氨蝶呤和他莫昔芬)引起的急性DILI风险，从而导致更严重的肝损伤[17-19]。课题组既往的研究[10]发现，雷公藤导致的肝损伤患者影像学发现有脂肪肝。本研究发现，伴随有脂肪肝基础疾病的类风湿性关节炎患者，比单纯类风湿性关节炎患者ALT升高更为明显，提示合并脂肪肝基础疾病的患者肝损伤更为严重。

由于本研究是一项回顾性研究，因此存在一定局限性。首先，所有数据均通过病史回顾进行分析统计，部分病史未能完整提供服药剂量、合并用药的顺序；其次，研究中心单一，病例数偏少。尽管如此，湖北省洪湖市中医院以雷公藤制剂治疗风湿性疾病为特色，因此本研究能真实反映该雷公藤导致肝损伤的实际特征。

综上所述，类风湿性关节炎患者可因用雷公藤制剂及合并用药发生的DILI，其以中年女性居多，肝损伤较轻，无明显慢性化，预后较好。联合使用糖皮质激素和NSAID/DMARD的患者，或者合并脂肪肝基础疾病的患者，肝损伤更严重。

伦理学声明:本研究方案于2018年8月经由上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会审批，批号：2020-858-64-01，所有患者入组前均签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：沈婷婷负责课题设计，资料分析，撰写论文；李光耀、罗琼、李盟、孙鑫、陶艳艳参与收集数据，修改论文；周祖山、刘成海负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。