黄蔚蔚 董建华 成水芹 李 喆 罗 松 马 延 张玲艳 张 军 智琲琲 祁 丽 胡伟新 孙志远

系统性红斑狼疮(SLE)是多系统受累的自身免疫性疾病。狼疮心肌炎(LM)患病率超过50%[1],临床表现多不典型,轻者可无明显症状,重者出现心力衰竭、心源性休克等,甚至猝死。严重LM出现心力衰竭时,可引起急性肾损伤(AKI);而狼疮性肾炎(LN)可因容量高负荷加重心力衰竭。因此,早期准确判断心脏损伤情况并有效治疗,对改善LN伴LM患者预后尤为重要。心脏磁共振(CMR)是无创评估心肌损伤的重要手段[1-2]。基于病毒性心肌炎制订的《Lake-Louise标准》[3-4]是目前CMR诊断心肌炎的主要标准,需要对比剂且为定性指标。扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)可以定量测量组织表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC),反映组织水肿和纤维化,已应用于心肌梗死、肥厚性心肌病等病情评估。本文旨在探讨DWI技术在LN患者LM诊断和心肌损伤评估中的应用价值。

对象和方法

研究对象选取2016年10月至2021年2月在东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心住院并行CMR检查的LN患者66例。纳入标准:(1)符合《1997年美国风湿病学会修订的诊断标准》的SLE患者,存在肾脏损害临床表现;(2)临床怀疑LM或心肌受累进行CMR检查。排除标准:(1)心律不齐、呼吸运动伪影等DWI和电影序列图像质量差影响评估;(2)严重瓣膜病变、肺动脉高压、心肌梗死、先天性心脏病等;(3)临床资料不齐全。42例健康志愿者作为正常对照组。本研究经东部战区总医院伦理委员会批准(批准文号2022DZKY-038-01),所有研究对象均签署知情同意书。

临床及实验室指标患者年龄、性别、狼疮疾病活动性指数(SLE-DAI)、心脏疾病表现。血常规、血清肌酐(SCr)、肌钙蛋白I和T、脑利钠肽前体(NT-proBNP)、 抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(A-dsDNA)、补体、尿蛋白定量和尿沉渣红细胞计数。

CMR数据采集采用 《GE Discovery MR 750 3.0 T》 超导MR成像,8通道心脏专用线圈,向量心电门控。检查前进行呼吸屏气训练,采用呼气末屏气的方法。采集序列主要为电影、DWI。电影序列扫描参数:TR41.3 ms,TE1.5 ms,翻转角60°,FOV 30 cm×30 cm,矩阵146×256。DWI参数:TR952 ms,TE48.1 ms,FOV 30 cm×30 cm,矩阵 96×50,层厚8 mm,激发次数为12次,b值取400,Trigger delay时间根据短轴电影序列最佳舒张期进行选择,Trigger Window:20%,定位选择短轴二腔心左心室中间段。

DWI数据分析由2位心血管影像医师独立进行图像分析和数据测量。将DWI图像传入AW4.6工作站,使用Functool软件重建出ADC。对图像勾画感兴趣区(region of interest, ROI),选取室间隔上部、室间隔下部、左心室侧壁及左心室环周总体4个ROI,ROI范围30～60 mm2,留取4个数值。ROI选取如图1所示。ROI选取避开信号丢失区。均进行3次测量,取平均值。两位影像科医生ADC值测量可重复性高,组内相关系数范围0.781～0.921。

图1 心肌扩散加权成像感兴趣区位置选择A:心脏短轴位扩散加权图像室间隔上部、室间隔下部和左心室侧壁；B：左心室环周总体

电影心功能分析采用《CVI 42》软件。在左室短轴电影序列的收缩、舒张末期由软件自动识别心室内外膜轮廓,并手动调整。参数包括左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)、左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume, LVESV)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、每搏输出量(stroke volume, SV)、心输出量(cardiac output, CO)、舒张末心肌质量和收缩末心肌质量。

分组标准及相关定义根据是否合并LM,LN患者分为LM组和非LM组。LM诊断标准:(1)呼吸困难、胸痛、心悸等临床症状;(2)肌钙蛋白I或T>0.1 ng/ml;(3)心电图异常;(4)超声心动图(Echocardiography, UCG):左心室扩大、心室壁运动异常等;(5)CMR符合2009年《Lake-Louise标准》(至少包括以下两个表现:心肌局灶性或全壁性T2WI高信号、早期强化或延迟强化);满足(1)或(2)或(3),及(4)或(5),并排除冠心病、高血压、病毒性感染等因素引起的心肌炎或心肌病。肾功能正常标准:估算肾小球滤过率>90 mL/(min·1.73m2)。AKI和慢性肾功能不全诊断及分期依据改善全球肾脏病预后组织指南[5-6]。血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy,TMA)满足临床表现(溶血性贫血、血小板减少、肾功能不全、发热及神经精神异常),和(或)肾脏病理改变(肾小球毛细血管袢内血栓、小动脉血栓、纤维素样坏死、内膜黏液样增厚及“葱皮样”改变)。

统计学方法采用《SPSS 26.0》软件进行统计分析,计量资料服从正态分布,用均数±标准差表示,两组间比较用独立样本t检验,三组间比较用单因素方差分析,多重两两比较方差齐采用最小显著性差异法(LSD),不齐采用Tamhane’s T2;不服从正态分布,用中位数、四分位间距表示,应用非参数检验,两组间比较用Mann-Whitney检验,三组间用Kruskal-Wallis检验,多重两两比较应用Bonferroni法校正P值。等级资料应用Mann-Whitney检验。

计数资料用例数(百分比)表示,行卡方检验或Fisher检验。对两位医师测量的ADC值行组内相关系数检验。对左心室环周ADC值与脑利钠肽前体等进行Spearman相关性分析。应用Medcalc软件分别以左心室环周总体ADC值区分患者组、LM组为检验变量,做ROC曲线分析评估诊断效能,根据约登指数最大的点确定最佳诊断分界值。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料66例LN患者,其中男14例、女52例,平均年龄35±12岁,SLE病程41(2.0, 120)月,SLE-DAI 16±5分。除心脏和肾脏损伤外,血液系统损伤58例(87.9%)。49例(74.2%)血清A-dsDNA阳性,60例(90.9%)血清补体降低。42例正常对照组性别构成和年龄与LN组无统计学差异。

肾脏损伤患者均存在蛋白尿,中位尿蛋白定量3.45(1.87,6.92)g/24h,49例(74.2%)符合肾病综合征。58例(87.9%)尿潜血阳性。中位SCr 124.6(75.2, 230.7) μmol/L,38例(57.6%)存在AKI[其中1期10例、2期5例、3期17例和慢性肾功能不全基础上急性加重(A on C) 6例],8例(12.1%)为慢性肾功能不全,余20例肾功能正常。52例行肾活检,肾脏病理以增殖性病变为主,其中LN-Ⅳ型及Ⅳ+V型共42例(80.8%),Ⅱ型2例、Ⅲ型1例、V型1例和V+Ⅲ型6例。

LM患者心脏损伤42例LM患者心脏损伤以呼吸困难最为常见(27例, 64.3%),其次为心悸(33.3%)和胸痛(9.5%)。27例心力衰竭患者中美国纽约心脏病学会心功能分级(NYHA)Ⅳ级9例(21.4%),Ⅲ级10例(16.2%),其余8例为Ⅱ 级。92.9%患者血NT-proBNP升高,21.4%肌钙蛋白升高,47.6%心电图异常。UCG显示28例(66.7%)患者左心室腔增大,11例(26.2%)心室壁增厚,仅4例患者显示左室壁运动异常。LM患者年龄较轻,狼疮活动明显,多合并TMA,肾脏损伤临床表现更严重。LM患者尿蛋白定量、补体C4、SCr水平及肾功能损伤程度均明显高于非LM患者(表1)。

表1 狼疮性肾炎患者的临床资料

CMR特征LN患者室间隔上部、下部、左心室侧壁和环周总体ADC值,及CO均明显高于正常对照者(图2);其中LM患者LVEDV、LVESV高于正常对照,LVEF低于正常对照;三组间SV、舒张末心肌质量和收缩末心肌质量无差异。LM患者LVESV明显高于非LM患者,LVEF低于非LM患者。LM患者左心室ADC值虽高于非LM患者,但无统计学差异(表2)。左心室环周总体ADC值与脑利钠肽前体、肌钙蛋白Ⅰ、肌钙蛋白T无相关性(相关系数=-0.116、0.132、0.085,P=0.39、0.355、0.559)。

左心室环周总体ADC值评估心肌损伤左心室环周总体ADC值诊断LN患者心肌损伤的ROC曲线下面积0.876(95%CI 0.799～0.932,P<0.001),ADC阈值为5×10-3mm2/s,约登指数为0.6688,其诊断的敏感度95.45%、特异度71.43%。左心室环周总体ADC值诊断LN患者LM的ROC曲线下面积0.746(95%CI 0.654～0.825,P<0.001),阈值为6.85×10-3mm2/s,约登指数为0.4416,其诊断的敏感度71.43%、特异度72.73%(图3)。

讨 论

本研究发现伴LM的LN患者心脏和肾脏损伤均严重。严重LM出现心力衰竭时,CO减少可致肾静脉压增高、肾淤血和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,引起AKI;而合并AKI的LM患者心肌损伤更严重,容量负荷时也可加重心力衰竭;器官间的负性交互作用,可加速器官功能障碍进展[7],故早期诊断LM,评估心肌损伤程度尤为重要。

图2 A：LN伴LM患者，室间隔上部、下部、左心室侧壁和环周总体ADC值分别为10.70×10-3 mm2/s、9.12×10-3 mm2/s、8.48×10-3 mm2/s和8.77×10-3 mm2/s；B：LN患者不伴LM患者，室间隔上部、下部、左心室侧壁和环周总体ADC值分别为8.63×10-3 mm2/s、8.33×10-3 mm2/s、8.44×10-3 mm2/s和8.20×10-3 mm2/s；C:正常对照者，室间隔上部、下部、左心室侧壁和环周总体ADC值分别为4.71×10-3 mm2/s、3.49×10-3 mm2/s、2.79×10-3 mm2/s和3.43×10-3 mm2/sLM:狼疮心肌炎;LM：狼疮心肌炎;ADC：表观扩散系数；LN：狼疮性肾炎

表2 心脏磁共振特征

图3 左心室环同总体ADC值诊断LN患者心肌损伤的受试者工作曲线(ROC)ADC：表观扩散系数；A：ADC值诊断LN患者心肌损伤ROC曲线；B：ADC值诊断LN患者心肌炎ROC曲线

本研究发现ADC诊断LM的最佳阈值为6.85×10-3mm2/s,此时具有最大诊断效能,曲线下面积为0.752。非LM组的ADC值明显高于对照组,提示非LM组虽未达到心肌炎诊断标准,亦存在心肌水肿。

DWI通过追踪组织中带有微观信息的水分子的布朗运动来反映相关信息。文献报道CMR DWI可用于评估心肌灌注、检测心肌梗死[8]、心肌水肿及纤维化[9]。Nguyen等[10]在猪心肌梗死模型中发现,应用ADC检测慢性心肌梗死区域的部位、面积与延迟强化区域有很好的一致性,证实梗死区域出现心肌纤维化,且梗死区域ADC值明显高于远处正常心肌,可见纤维化的心肌ADC值明显升高。亦有研究提示DWI在检测急性心肌炎水肿期的潜能[11]。Kocienba等[12]研究表明,与快速自旋回波STIR成像序列比较,DWI对心肌水肿的敏感度较高(83.1%和60.6%),且DWI发现心肌水肿的面积更大。急性心肌炎表现为心肌间质水肿,水分子运动加快、扩散增强,组织间隙内自由水的含量增加,ADC值升高。

临床诊断心肌纤维化“金标准”为心内膜下活检,有创且敏感度低。CMR包括LGE、T1mapping、细胞外容积等多种序列可用于评估心肌纤维化,但这些技术需要对比剂。虽然指南指出使用Ⅱ类钆对比剂发生系统性纤维化风险低[13],但对于严重肾功能不全患者使用I类钆对比剂系统性纤维化的风险较高,无需对比剂的DWI显示出优势。需要注意的是,ADC值受到多种因素的影响,研究显示其除了受温度影响,还与是否为平行成像、SE序列、场强有关,甚至与受试者种族有关[14]。笔者注意到不同研究所列正常人的ADC值略有不同,Mou等[14]、Laissy等[15]及Wu等[16]所得正常人ADC值分别约 8.95×10-3mm2/s、1.62×10-3mm2/s、3.37×10-3mm2/s,本研究所测值4.41×10-3mm2/s与以往研究大致相符。

本研究中LN组ADC值明显高于对照组,非LM组的ADC值也明显高于对照组,提示达不到LM诊断标准的LN患者也存在心肌水肿或者纤维化。LM组平均ADC值有高于非LM组的趋势,虽然无统计学显著差异,但需要考虑非LM组样本量较少的情况。Wu等[16]等研究显示无心脏相关症状SLE患者ADC值明显高于正常对照组,且与心肌纤维化指标ECV有明显相关性,与本研究结果基本一致。LM组的LVSV高于非LM组,且LVEF值降低,有统计学意义,提示LM组左心室收缩功能下降。

本研究心肌炎诊断采用临床诊断标准,缺少心内膜活检,无法完全排除病毒性心肌炎、药物性心肌病变等情况;考虑到扫描时间,DWI序列只扫描了一个层面,包括的心肌范围有限;同时本研究为单中心研究,非LM组病例数相对较少。

综上所述,应用DWI技术诊断LN合并心肌损伤是可行的,ADC值可定量评估心肌水肿及纤维化,对于心肌损伤具有一定的诊断价值。