邢海燕 丁蓉 李灵常 魏国利 王春如 霍介格

(南京中医药大学附属中西医结合医院肿瘤科，江苏 南京 210028)

肠梗阻是常见的急腹症，恶性肠梗阻(MBO)指由原发性或转移性恶性肿瘤造成的肠道梗阻，包括恶性肿瘤占位直接引起的机械性肠梗阻和肿瘤相关功能性肠梗阻，已经成为盆腔及腹部恶性肿瘤常见的并发症之一〔1〕，且预后差。最常见并发肠梗阻的原发肿瘤为胃癌(30%～40%)、卵巢癌(5.5%～51.0%)和结直肠癌(10%～28%)〔2～4〕。化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，其引起的消化道不良反应中，目前关注较多的是恶心呕吐、口腔溃疡、腹泻、便秘等症状，而因化疗导致的肠梗阻则是一个未被充分认识和重视的临床问题。因肠梗阻致治疗延迟甚至终止，都对临床方案的制定提出了挑战〔5〕。目前关于肿瘤患者化疗后肠梗阻的临床报道尚不多见，多以个案报道为主。本研究探讨胃肠道恶性肿瘤患者接受化疗后发生肠梗阻的特点、影响因素及诊疗情况。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年9月至2020年2月在江苏省中西医结合医院接受化疗的明确诊断为胃癌和结直肠癌患者378例，其中男253例，女125例，平均年龄(63.57±11.66)岁。研究人员对患者的医疗记录进行跟踪，直至其死亡或最后1次就诊。根据患者在化疗或随访期间是否出现肠梗阻，将患者分为梗阻组(51例)和非梗阻组(327例)。两组一般资料包括年龄、性别、临床分期、肿瘤原发部位、病理组织学分类、体力状态(ECOG)评分、手术史等；收集患者化疗方案、靶向及免疫药物使用情况、化疗疗效及肠梗阻治疗后的转归。治疗方案中涉及的化疗药物包括奥沙利铂、纳米白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂质体、伊立替康、依托泊苷、氟尿嘧啶类、顺铂、雷替曲塞等，部分患者联合分子靶向药物(贝伐珠单抗、西妥昔单抗、呋喹替尼、曲妥珠单抗)、免疫治疗药物(帕博利珠单抗)，腹腔灌注化疗共21例。根据AJCC第8版进行分期。根据《实体瘤反应评价标准(RECIST)》1.1版判断化疗疗效〔6〕。

1.2统计学分析 采用SPSS22.0软件进行t、χ2检验、Fisher确切概率法、Pearson相关性分析。

2 结 果

2.1两组临床特征的比较 与非梗阻组相比，梗阻组临床分期Ⅳ期更常见(P=0.005)，出现内脏/腹腔内/腹膜转移更多见(P=0.000)；病理组织分类中，梗阻组中腺癌所占比例较非梗阻组明显升高(P=0.000)；非梗阻组有手术治疗史患者较梗阻组更多(P=0.022)。而患者年龄、性别、肿瘤原发部位、ECOG评分两组间无显著差异(P>0.05)。见表1。化疗方案中，梗阻组单药卡培他滨治疗较无梗阻组更多(P=0.000)，SOX方案(奥沙利甘拜下风+替吉奥)非梗阻组较梗阻组更多(P=0.032)，原发肿瘤对化疗的反应两组间没有显著的差异(P=0.639)。见表2。

表1 两组基线特征〔n(%)〕

表2 两组化疗方案和原发肿瘤反应〔n(%)〕

2.2治疗后梗阻转归的相关因素 梗阻缓解情况：51例患者中，2例降结肠癌患者内科治疗无效后接受外科姑息性造瘘手术，2例降结肠癌患者肠梗阻后直接外科降结肠部分切除加造瘘术，其余47例患者均以内科治疗为主，包括：禁食、持续胃肠减压、预防性或治疗性抗生素5～7 d、全胃肠外营养支持，维持水电解质平衡、生长抑素类似物(奥曲肽等)抑制消化道分泌。1例贲门癌合并恶性腹水患者继续定期腹腔灌注化疗药(氟尿嘧啶1 g，每5～7天1次)。47例患者中29例经以上内科治疗后2～20 d梗阻解除，腹胀腹痛消失、恢复排便、排气，逐渐恢复饮食。中位缓解时间为8.03 d。18例患者梗阻未能解除。33例有手术史患者中，术后6个月后出现肠梗阻的有26例，其中24例(92.3%)均为晚期患者，考虑为恶性肠梗阻。

调整后的临床相关因素：肠梗阻的转归(梗阻缓解与否)与距离手术时间、化疗疗效有相关性(r=0.299,P=0.033、r=0.457,P=0.001)；梗阻的缓解时间与化疗疗效、化疗后出现肠梗阻的时间有相关性(r=0.439,P=0.017、r=0.463,P=0.012)。51例梗阻患者中病理分化程度越差，出现腹膜转移的比例越高，两者之间有明显相关性(r=0.308,P=0.028)。

3 讨 论

肠梗阻是腹部外科常见病、多发病，发病原因复杂，与年龄及性别无关。肠梗阻的类型及原因不同，治疗后转归不同，且治愈后易复发。本研究将在化疗中或化疗间歇期中出现由于可疑的放射学发现和肠扩张等梗阻症状而需要医疗干预的事件定义为肠梗阻〔7〕。化疗药物引起的胃肠道不良反应，临床以腹泻、便秘和恶心呕吐为常见，而化疗后肠梗阻是复合因素所致〔8〕，包括炎症、分泌功能障碍、神经支配影响导致胃肠蠕动障碍和胃肠功能改变等。一项研究调查了恶性肠梗阻Ⅳ期结肠癌患者的临床结果，发现较差ECOG与较短的中位生存独立相关〔9〕，正确预测和及时解决肠梗阻具有重要意义。通过本研究临床资料分析，考虑化疗后出现肠梗阻的影响因素有以下几个方面：

(1)与化疗药物和辅助药物的相关性：①化疗药物的神经毒性。奥沙利钠引起的周围神经病变为其常见并发症，文献报道其对肠神经系统亦有较大影响，可能导致在分泌、血液流动和运动方面的改变〔5〕，另外可以导致肠功能障碍、氧化应激和肠神经元丢失〔10〕，可能是其导致麻痹性肠梗阻的诱因。长春碱类药物可导致自主神经损坏，引起末梢神经炎等〔11〕。紫杉醇类药物以对传入感觉神经系统造成损害为主，文献报道了1例吉西他滨联合纳米白蛋白紫杉醇引起的肠梗阻考虑为罕见的麻痹性肠梗阻〔12〕。②化疗药物引起的肠道炎症性损伤。5-氟尿嘧啶类药物中卡培他滨可引起肠系膜血管收缩，导致肠道炎症性损伤。文献报道，内镜下见从十二指肠远端到近端空肠以弥漫性溃疡和相关的易碎黏膜为特征，并伴有内镜下自发出血，甚者可致部分小肠梗阻〔13〕。③腹腔灌注化疗后对腹膜/肠系膜的影响。有研究表明，腹腔灌注后1/3的患者出现肠梗阻〔14〕，4%患者为腹腔灌注后因肠粘连而导致肠梗阻，但大部分为恶性腹腔内疾病进展有关。④止吐药物引起的胃肠功能紊乱。5-羟色胺(HT)3受体拮抗剂是目前化疗病人常规使用的中枢性止吐药物，可导致肠壁蠕动能力大幅减弱，临床上常见的不良反应为便秘，未见有文献报道止吐药导致肠梗阻的发生率。本研究中发现如果患者同时出现因为化疗而导致的食欲下降，进食减少，膳食纤维的摄入缺乏，输液时间延长、体能下降导致的活动量减少，均会进一步加重便秘而出现肠梗阻。这类肠梗阻患者如果能早发现、早诊断、早治疗，往往预后较好。⑤水电解质紊乱。化疗中出现胃肠道反应，进而引起水电解质紊乱，尤其以低钾血症更为多见，可进一步加重胃肠道平滑肌肌无力，胃肠蠕动减弱、肠鸣音减少或消失，甚至发生麻痹性肠梗阻。本研究在化疗中或化疗后有36例出现不同程度的低钾血症(<3.5 mmol/L)，其中最低的1例胃癌患者血清钾为2.15 mmol/L，同时合并有严重的低钠、低氯、低钙血症。⑥本研究在治疗中联合使用了靶向药物贝伐珠单抗、西妥昔单抗、呋喹替尼及免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗、细胞因子药物重组改构人肿瘤坏死因子等，因病例较少，无法分析其与肠梗阻的相关性。目前仅有个案报道与肠梗阻之间的确切关系〔15〕，但仍应在临床制定方案时予以足够的关注，并进一步收集病例做详细的分析。(2)与肿瘤的病理分化类型相关性：本研究结果显示，病理分化程度越差，出现腹膜转移的比例越高。(3)与手术的相关性：有研究显示〔16〕，无论何种原因，开腹手术都会导致近95%的患者粘连或粘连带的形成，粘连性肠梗阻仍为肠梗阻中最常见的类型。吴俊东等〔17〕报道，以手术探查和病理结果为判断标准，胃、结直肠癌术后肠梗阻良、恶性原因均占重要比例，粘连性肠梗阻、肿瘤局部复发和腹膜广泛种植是其主要病因。同时，该报道指出，73%良性肠梗阻患者发生在术后6个月内，85%恶性原因肠梗阻患者发生在术后6个月之后，两组具有统计学意义。因此，根据梗阻发生时间可作为判断良、恶性肠梗阻的有用指标。另外，良性原因肠梗阻更多见于完全性肠梗阻，恶性原因肠梗阻往往以不完全性肠梗阻更多见。本研究结果距离手术时间与梗阻转归有明显相关性。(4)与肿瘤负荷的相关性：吴俊东等〔17〕研究认为，原发病的肿瘤细胞分化情况及发病时分期，均是导致恶性肠梗阻发生的关键因素。而另一些研究表明〔18〕，化疗与结直肠癌中原发性肿瘤的发展无关，有化疗史的患者发生恶性肠梗阻的概率与未接受过化疗的患者相似，且其临床结局与未接受过化疗的患者相似。本研究结果提示，全身化疗可以减轻肿瘤负荷，对恶性肠梗阻的发生及预后转归仍有积极意义。相关性分析显示化疗疗效与梗阻转归有明显相关性。(5)肠梗阻缓解时间与预后的相关性：本研究结果提示预后相对较好，术后复发转移患者在后续的病程中反复出现肠梗阻者，随着肿瘤控制的困难，梗阻恢复时间也在延长，预后不佳。提示此类患者化疗中更需密切观察病情，早发现、早干预。

综上，预防化疗后肠梗阻的发生对改善癌症患者的临床疗效和生活质量至关重要，故早期预防意义重大。在制定化疗方案前，需要充分评估患者病情，包括既往手术史，临床分期，肿瘤负荷情况及具体部位，胃肠道功能情况、化疗药物联合使用的毒性叠加预估，腹腔灌注化疗的选择等。胃肠道恶性肿瘤患者晚期出现腹腔内腹膜转移的概率大，患者的病理组织学分化程度越低，越容易发生腹膜转移；梗阻的转归与缓解时间与既往手术时间、化疗后梗阻发生时间、化疗疗效等因素有相关性。在化疗过程中和化疗结束后，应密切观察病情变化，做好宣教，尽量做到早发现，早诊断，早治疗。