王渝洲

神经内分泌肿瘤主要来源于神经内分泌细胞，其具有异质性特点。神经内分泌细胞可分散于身体各部位，但临床上以胰腺、胃、肠等消化系统较为常见[1]。同时，神经内分泌肿瘤多存在转移情况，其中肝脏为体内常见转移部位[2]。相关研究显示，各部位的神经内分泌肿瘤的生物学行为与特点均存在明显异质性，导致该疾病临床诊断与治疗难度较高，因此深入研究具有重要意义[3]。因超声检查具有快捷、方便等优势，已在神经内分泌肿瘤检测中得到广泛应用。但常规超声检查神经内分泌肿瘤所得图像的特异性相对较低，因此，在区别其他肿瘤方面具有一定难度，仅可按照彩色多普勒状况进行综合评估，常常会发生误诊、漏诊等情况[4]。经注射造影剂后，造影剂可顺畅通过肿瘤细胞，进而给予超声检查则可捕捉相关图像，进而有利于区分神经内分泌肿瘤[5]。目前，超声造影作为一种应用广泛的影像学检查方法，在神经内分泌肿瘤肝转移检查中可起到实时动态显示的作用，有助于观察肝脏内病灶的实际情况[6]。以往相关研究主要关注超声表现与血管的关联性，对于超声造影表现与分化程度之间的关联性研究较少。本次研究探讨神经内分泌肿瘤肝转移超声造影表现与分化程度的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年1月-2020年1月内江市第二人民医院接收的神经内分泌肿瘤肝转移患者54例的临床资料。纳入标准：均接受超声检查与免疫组化染色。排除标准：（1）超声造影图像质量不高，无法进行分析；（2）未在本院接受超声检查；（3）免疫组化染色结果存在缺失情况。所有患者均接受超声检查，均由穿刺或者手术病理诊断确诊，均接受免疫组化染色（Ki-67指数与CgA染色）。其中男29例，女25例，年龄22～77岁，平均（57.18±10.32）岁。患者自愿参与且签署检查知情同意书；经本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 仪器与造影剂 本次研究所用仪器为超声诊断仪（GE Logiq E9），探头频率为 2.0～4.0 MHz。本次研究所用造影剂为SonoVue（Bracco公司），微泡（磷脂微囊的六氟化硫），直径与pH分别为2.5 μm与 4.5～7.5。以 5 ml 0.9% 氯化钠注射液溶解后，每次使用1.5 ml进行造影，以5 mg/ml为浓度，注射方式为肘部静脉注射。

1.2.2 超声造影方法 经二维超声检查后观察病灶相关情况（回声、位置、大小及数目），通过彩超明确体内血供情况，以此做初步判断；选取典型病灶做二维超声切面扫查，根据实际情况对声功率输出进行适当调节，确保其达到低机械指数状态（MI低于0.1）。在注射造影剂过程中使用内置计时器，对病灶回声强度进行观察；对观察的病灶进行不同时相记录，获取存在诊断意义的时相后对肝脏进行扫查。如存在显像不充分情况，则等待10 min再次造影。

1.2.3 图像分析 观察超声造影不同时相情况，主要观察动脉期（5～30 s）、门脉期（31～120 s）；将超声造影动脉期分为高增强、等/环状/低增强记录，门脉期增强模式分为高/等增强、低增强记录，并记录病灶廓清起始时间。

1.2.4 超声造影与病理免疫组化指标 参照世界卫生组织对神经内分泌肿瘤的组织学分级标准，以此为依据判断肿瘤侵袭强度与恶性程度[2]。分别以病理Ki-67为标准分为两组（≤20%与＞20%），以嗜铬素A（CgA）为标准分为两组（阴性与阳性），以G分期为标准分为两组（G1+G2期与G3期），G1通常代表核分裂象数＜2个 /10HPF或 Ki-67标记率 ＜2%；G2通常代表核分裂象数2～10个/10HPF或Ki-67标记率3%～20%；G3通常代表核分裂象数＞20个/10HPF或Ki-67标记率＞20%。比较各组超声造影参数。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 病灶相关情况

所有患者均接受超声检查，均由穿刺或者手术病理诊断确诊，其中手术病理确诊33例，穿刺病理确诊21例。病灶大小1.2～9.5 cm，平均（3.1±1.2）cm。病灶来源分布：腹膜后2例，消化管25例，肺3例，胰腺24例。病灶单发与多发：其中肝内单发病灶19例，多发病灶35例（2～5个病灶22例，6～10个病灶3例，超过10个病灶10例）。其中30例患者于超声检查前接受化疗。

2.2 二维超声表现

本次研究中54例患者总共有238个病灶，经二维超声检查后，其中低回声占比29.8%（71/238），强回声占比25.2%（60/238），等回声占比10.9%（26/238），混合回声占比34.1%（81/238），81个病灶表现为囊实性回声，如存在肝内多发病灶，则可同时表现为囊实性回声或实性回声。

2.3 超声造影结果

本次研究54例患者均接受超声造影检查，结果显示：其中动脉期呈高增强36例，占比66.7%；呈等增强9例，占比16.7%；呈环状增强6例，占比11.1%；呈低增强3例，占比5.6%。经统计，门脉期呈高增强或等增强8例，占比14.8%，低增强46例，占比85.2%。在廓清起始时间中，30 s内廓清病灶9例，占比16.7%；31～60 s廓清病灶27例，占比50.0%；61～120 s廓清病灶11例，占比20.4%；超过120 s廓清病灶7例，占比13.0%，见表1。

表1 超声造影动脉期增强模式与廓清起始时间对比

2.4 各组超声造影参数对比情况

以病理诊断结果为标准，其中Ki-67≤20% 35例，Ki-67＞20% 19例；CgA阴性15例，CgA阳性39例；G1+G2期33例，G3期21例。相较于CgA阴性组，CgA阳性组平均廓清起始时间更早，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余各组间病灶大小、单发/多发、平均廓清起始时间、动脉期及门脉期增强模式比较，差异无统计学有意义（P＞0.05），见表2、表3、表4。

表2 不同Ki-67组超声造影参数对比

表3 不同CgA组超声造影参数对比

表4 不同G分期组超声造影参数对比

3 讨论

神经内分泌肿瘤临床上可见于全身各部位，其中多见于消化系统，其占比可达到神经内分泌细胞肿瘤总数的65%左右，再加上近些年神经内分泌肿瘤发病率的升高，目前已经受到广大医学从业者的关注[7]。相关资料显示，肝脏内神经内分泌肿瘤大部分存在转移性，其占比可达到80%[8]。在超声检查中，相较于常规腺癌或者鳞状上皮癌转移灶，神经内分泌肿瘤肝转移典型特征包括分界清晰、均质性回声、边缘光滑、囊性较少，可同时存在多种回声[9-10]。本次研究中，经二维超声检查后也存在多样性，其中，低回声占比29.8%，强回声占比25.2%，等回声占比10.9%，混合回声占比34.1%；在混合回声病灶中81个病灶为囊实性回声。

研究表明，神经内分泌肿瘤肝转移的超声造影存在典型性，主要包括动脉期高增强，大部分病灶廓清速度快，小部分病灶存在延迟期强化情况[11]。在以往研究中普遍认为神经内分泌肿瘤肝转移超声造影结果，以动脉期高增强为主，经分析可能与肿瘤富血供状态相关[12]。相关研究结果显示，肝转移性神经内分泌癌存在明显血供特征，同时该特征与原发肿瘤存在明确关联性[13]。但本次研究受限于样本量与原发病灶切除，因此无法判断转移灶与原发灶之间的关联性。

研究表明，肝转移癌超声造影结果与多种因素存在明确关联性，同时廓清时间与肿瘤分化程度具有关联性[14]。在本次研究中，以病理Ki-67为标准分为两组（≤20%与＞20%），再以嗜铬素A（CgA）为标准分为两组（阴性与阳性），以G分期为标准分为两组（G1+G2期与G3期）。相较于CgA阴性，CgA阳性平均廓清起始时间更早，差异有统计学意义（P＜0.05）。其余各组间病灶大小、单发/多发、平均廓清起始时间、动脉期及门脉期增强模式比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；上述结果与既往报道存在差异性[15]。经分析原因可能为：肝转移癌与原发性肝癌血供有差异，其中肝转移灶动脉血供丰富，可使微泡长期滞留于病灶内，并长期维持高浓度状态，但对于神经内分泌肿瘤肝转移分化程度与血供之间的关联性需进一步探讨[16]。总之，本次研究结果与部分文献[17]报道结果相符，当然，本次研究受限于样本量，且部分患者接受过化疗，因此需适当增加样本量且排除相关因素后方可证实该结果。

综上所述，对神经内分泌肿瘤肝转移实施超声造影，其中增强模式以高增强为主，病灶廓清时间较晚，对于分化程度之间的关联性需深入研究。