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巨幼细胞性贫血伴发高同型半胱氨酸血症孕妇1例

2022-09-09王飞扬王靖宇达尔汗李淑霞王艳华

宁夏医科大学学报 2022年8期
关键词:甲基化半胱氨酸血症

姜 楠,王飞扬,王靖宇,达尔汗,周 勇,李淑霞,王艳华

(1.中南大学湘雅基础医学院,长沙410013;2.乌鲁木齐市妇幼保健院,乌鲁木齐830000;3.宁夏医科大学总医院,银川750004)

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一种含硫氨基酸,其代谢依赖于叶酸、B族维生素及多种关键酶的调节[1]。巨幼细胞性贫血,是由于叶酸和维生素B12(VitB12)缺乏造成DNA合成障碍所导致的疾病,同时,叶酸、VitB12缺乏可导致机体出现高Hcy血症[2]。据报道[3-4],孕期母体Hcy水平升高可能引起胎盘血管病变、血液凝固系统异常等,且与妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、流产、早产、胎儿畸形等不良妊娠结局密切相关。目前针对高Hcy血症的治疗方法有补充叶酸和甜菜碱及B族维生素等,但常因忽略这些微量营养素缺乏导致的其他相关疾病,而达不到降低血清Hcy的效果[5]。本文报道1例高Hcy血症孕妇经给予叶酸、甜菜碱及B族维生素后,血清Hcy水平下降不明显,补充甲钴胺后血清Hcy水平下降,最终获得了良好的妊娠结局。

1 病例资料

1.1 一般资料

患者,女,34岁,孕1产0,2019年7月16日因孕25+周超声提示胎儿主动脉弓缩窄、升主动脉及主动脉横弓发育不良,肱骨、股骨测量值均小于月经孕龄长度两个标准差,NIPT-plus均低风险,于孕26周转入宁夏医科大学总医院。患者平素月经规律,末次月经时间为2019年1月5日,自然受孕,非近亲结婚,否认家族遗传病史、传染病史及孕早期毒物、放射线接触史。

1.2 实验室检查

结合病史,孕26周检测血清Hcy水平,此后,每2周检测血清Hcy水平;孕34+3周检测患者血清VitB12为58.0 pg·mL-1;红细胞计数(RBC)为3.64×1012/L,血红蛋白(HGB)为134.0 g·L-1,平均红细胞体积(MCV)为103.6 fL,红细胞平均血红蛋白量(MCH)为36.8 pg,红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)为355.0 g·L-1。

1.3 治疗方案及妊娠结局

孕26周血清Hcy水平为28.47 μmol·L-1,给予复合维生素片(叶酸0.8 mg、VitB2 1.8 mg、VitB6 2.6 mg、VitB12 4.0 μg)口服,但血清Hcy水平下降不理想,更换甜菜碱复合营养素(美国罗滨逊制药有限公司,15袋/盒;甜菜碱1 g、叶酸0.8 mg、VitB2 2.8 mg、VitB6 2.8 mg、VitB12 4.8 μg)每天1袋口服。孕34+3周复查血清Hcy水平为28.09 μmol·L-1,其水平未下降,检测血清VitB12水平为58.0 pg·mL-1。考虑到孕妇2007年患巨幼细胞性贫血,故给予甲钴胺片[卫材(中国)药业有限公司,0.5 mg×20片;VitB12 0.5 mg]0.5 mg(tid)口服治疗,2周后,血清Hcy、VitB12值升高明显,继续给予甲钴胺片和甜菜碱复合营养素口服。孕36周B超提示:胎儿双顶径为9.1 cm,头围为32.4 cm,腹围为32.5 cm,股骨长为6.9 cm,胎儿体质量为2 756 g,复查血清Hcy下降(表1)。患者于孕39+3周娩出体质量为3 050 g的健康男婴。

表1孕妇治疗方案及实验室检查结果

2 讨论

Hcy为含硫氨基酸,是日常饮食中蛋白类物质(半胱氨酸、蛋氨酸)在体内转化和代谢过程中产生的一种中间产物,主要通过再甲基化和转硫两种途径进行代谢,维持人体的甲基化和抗氧化两大能力[6]。Hcy代谢过程易受遗传、营养及生活方式密切调控。Hcy代谢的某些关键酶失活,如亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、CBS、MS、胱硫醚β裂解酶(CBL)、甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(BHMT),MTHFR C677T基因多态性和突变,均会引起高Hcy血症[7]。另外,饮酒、吸烟等不良生活方式引起叶酸、VitB12和VitB6的消耗过多或摄入过少,均会导致Hcy升高[8]。究其原因,Hcy再甲基化合成蛋氨酸的过程依赖于叶酸、甜菜碱及VitB12等的参与,叶酸的衍生物N-5甲基四氢叶酸和甜菜碱是Hcy甲基化两种途径中的甲基供体,VitB12则为蛋氨酸辅酶[6]。同时,Hcy在转硫途径中生成半胱氨酸及α-酮丁酸时,也需要VitB6作为辅助因子[9]。因此,叶酸、甜菜碱及VitB6、VitB12缺乏导致Hcy代谢障碍,这必然会引起Hcy在体内堆积,导致高Hcy血症。目前,临床上可以根据MTHFR、MTRR基因的多态性,结合叶酸、VitB12、胆碱、甜菜碱等营养素水平制订个性化的精准补充方案。可以根据叶酸、VitB12、VitB6、胆碱的检查结果,重点补充严重缺乏的营养素[10]。另外,若发现有基因突变时,比如,MTH-FR C677T位点TT基因型,推荐增加活性叶酸和甜菜碱的补充[11];MTRR A66G位点GG基因型,推荐增加VitB12的补充或增加甲钴胺和甜菜碱的补充;CBS基因突变时,增加VitB6和甜菜碱的补充。同时,患者自身也要调整生活方式,如戒烟、限酒,合理膳食和增加运动量。

研究[12-13]发现,血清Hcy水平升高可损伤血管内皮细胞,并导致血液凝固功能变化,从而诱发一系列血管损伤性疾病。由于妊娠期妇女对Hcy损伤敏感性增强,所以血清Hcy水平升高会造成血管内皮细胞损伤和功能异常,使机体处于血栓前状态,引起胎盘小血栓的形成、绒毛毛细血管梗塞及蜕膜血管纤维素样坏死,胎盘灌注量下降,从而导致胎儿生长受限[14]。该高Hcy血症患者在治疗初期补充叶酸,血清Hcy水平下降不明显,基于Hcy在人体内的代谢通路,增补常规剂量的甜菜碱及B族维生素后,仍未达到降低血清Hcy水平的效果,结合病史考虑,由于既往患巨幼细胞性贫血导致其甲基化过程中的重要辅酶VitB12缺乏,使Hcy甲基化过程发生障碍从而引起高Hcy血症。因此,额外给予甲钴胺片口服治疗后,血清Hcy水平下降。该孕妇经过积极治疗,最终获得了良好的妊娠结局。

因此,在高Hcy血症诊疗过程中,应该熟知Hcy的各个代谢途径,不应只局限于常规补充叶酸、甜菜碱及B族维生素,应该详细询问患者病史,考虑是否存在与叶酸、甜菜碱、B族维生素代谢相关的其他疾病,根据患者自身代谢情况科学指导个体化治疗。综上所述,孕期动态监测母体血清Hcy水平,尤其对于异常者尽早进行饮食指导和其他干预措施,可早期预防妊娠期并发症的出现,降低胎儿不良结局的发生率,保障胎儿的正常生长发育,具有重要的优生价值。

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