胡填，王陶陶，古剑雄，向云

脑卒中是我国第三位死亡原因，也是2019年我国伤残调整生命年（disability-adjusted life years，DALYs）的首要原因［1］。下肢运动功能障碍是脑卒中后常见的致残原因之一，严重影响患者独立行走能力和日常生活活动［2］。因此，对于脑卒中患者而言，恢复步行能力是必要和迫切的，同时，如何提高脑卒中患者下肢运动功能、改善步行能力一直是临床研究热点。在众多康复治疗手段中，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种新兴的非侵入性脑刺激技术，其应用于脑卒中后运动功能障碍的理论是基于脑卒中后大脑半球间兴奋性失衡［3］。rTMS可作用于大脑运动皮质M1区而改善脑卒中后上肢运动功能障碍已经被证实［4］，但其能否改善脑卒中后下肢运动功能障碍仍存在争议，众多研究因方法学等原因导致治疗效果存在差异，其有效性仍需进一步验证［5-6］。因此，本研究全面检索rTMS治疗脑卒中后下肢运动功能障碍的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），并进行Meta分析，以期为rTMS治疗脑卒中后下肢运动功能障碍提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究类型：RCT，语种仅限于中文和英文。（2）研究对象：①经颅脑CT或MRI证实为脑卒中，脑卒中后遗留下肢运动功能障碍，意识清晰，配合治疗；②受试者年龄＞18岁。（3）干预措施：试验组以rTMS作用于一侧大脑运动皮质M1区或“运动热点”为主要干预方式，联合常规康复治疗时，常规康复治疗措施需与对照组一致。对照组：①给予空白对照（患者仅接受常规康复治疗，不接受rTMS治疗）；②使用假线圈刺激（特制线圈，仅有声音传出，但期间无能量输出），联合或不联合常规康复治疗；③使用假刺激（线圈与患者头部垂直，期间患者头部不受刺激），联合或不联合常规康复治疗。（4）结局指标：①平衡功能：Berg平衡量表（Berg Balance Scale，BBS）评分、起立-行走计时测试（timed up and go test，TUGT）结果；②行走速度：通过三维步态分析测量步速，10 m步行计时测试（10 m maximum walk test，10 m MWT）测量最大步速；③Fugl-Meyer运动功能评价量表下肢部分（Fugl-Meyer motor function assessment lower-extremity，FMA-LE）评分；④步态对称性：通过三维步态分析测量受试者行走时患侧下肢单支撑期占步行周期比值和患侧下肢摆动期占步行周期比值。

1.1.2 排除标准 （1）学位论文；（2）无法获取原文；（3）原始数据无法提取；（4）交叉试验；（5）重复发表文献；（6）颅脑创伤或非卒中性质的神经系统疾病患者；（7）存在rTMS禁忌证；（8）rTMS治疗处方不明确。

1.2 文献检索策略 计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library上公开发表的rTMS治疗脑卒中后下肢运动功能障碍疗效的RCT。检索时限从建库至2021年12月。中文检索词为：脑卒中、脑血管意外、脑中风、下肢、行走、平衡、重复经颅磁刺激、rTMS等。英文检索词为：stroke、cerebrovascular accident、CVA、cerebral stroke、lower extremity、lower limb、gait、balance、repetitive transcranial magnetic stimulation、rTMS等。检索策略采用主题词与自由词相结合方式。

1.3 文献筛选及数据提取 两名研究者各自独立进行文献筛选及资料提取，意见不一致时先商量决定，若仍不能达成一致，则由第3名研究者共同讨论协商决定。提取资料包括：第一作者、发表年份、样本量、干预措施、rTMS治疗处方、线圈类型、结局指标。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane手册中的偏倚风险评估工具［7］对纳入文献进行方法学质量评价，由7个条目组成：随机序列、分配隐藏、受试者盲法、评估者盲法、结果数据完整性、选择性报道结局指标、其他存在的偏倚。对每个条目进行“低分险”“高风险”“不清楚”三个等级的质量评价，两名研究者各自独立进行文献质量评价，意见不一致时先商量决定，若仍不能达成一致，则由第3名研究者共同讨论协商决定。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。结局指标为连续性变量时，采用均数差（mean difference，MD）及其95%CI表示，如出现同一指标的测量工具或测量方法不同时，采用标准均数差（standard mean difference，SMD）及其95%CI表示；结局指标为二分类变量时，采用相对危险度（risk ratio，RR）及其95%CI表示。采用Q检验和I2检验评估纳入文献的统计学异质性，若P≥0.1且I2≤50%表明各文献间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1或I2＞50%表明各文献间存在统计学异质性，分析异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析［8］。rTMS对脑卒中后下肢运动功能障碍患者FMA-LE评分影响纳入文献数量＞10篇，文献间发表偏倚分析运用漏斗图及Egger检验［9］。以P＜0.05为差异有统计学意义。

本研究在PROSPERO网站（https：//www.crd.york.ac.uk/prospero/）进行注册，注册ID为：CRD42021281221。

PubMed检索策略：

#1 stroke［MeSH Terms］ OR cerebrovascular accident OR CVA OR apoplexy OR cerebrovascular disorder OR brain infarction OR cerebral infarction OR cerebral hemorrhage OR brain vascular accident OR cerebral stroke OR ischemic stroke OR hemorrhagic stroke

#2 lower extremity［MeSH Terms］ OR lower limb OR ankle OR buttock OR foot OR feet OR hip OR knee OR leg OR thigh OR walk OR gait OR balance

#3 transcranial magnetic stimulation［MeSH Terms］OR noninvasive brain stimulation OR transcranial magnetic stimulation OR repetitive transcranial magnetic stimulation OR rTMS OR high-frequency transcranial magnetic stimulation OR low-frequency transcranial magnetic stimulation OR hf-rTMS OR lf-rTMS

#4 randomized controlled trial［Publication Type］ OR randomized controlled trials［MeSH Terms］ OR random allocation OR placebos OR clinical trials

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

2 结果

2.1 文献筛选结果 初步检索获得文献993篇，剔除重复文献213篇，通过阅读标题、摘要后剔除文献708篇；阅读全文剔除文献48篇，最终纳入Meta分析的文献24篇［10-33］，总样本量为1 286例。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic features of the involved literature

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 纳入文献质量评价结果 纳入的24篇文献均报道了随机序列来源，2篇［10-11］文献实施了分配隐藏。由于rTMS假线圈刺激或假刺激难以保证盲法，故仅有2篇［11-12］文献实施了受试者盲法。12篇［10-20，27］文献提到了结局评估者盲法。4篇［10-11，13，15］文献在治疗过程中存在受试者脱落及失访。2篇［12，14］文献受试者样本量较小，分组样本量＜10例；另有1篇［20］文献存在各受试者接受的rTMS刺激强度和治疗时间不固定。纳入文献质量评价见图2。

图2 纳入文献的Cochrane偏倚风险评估结果Figure 2 Cochrane bias risk assessment results of the involved literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 平衡功能

2.3.1.1 BBS评分 9篇［16，20-27］文献报道了rTMS对脑卒中后下肢运动功能障碍患者BBS评分的影响，共601例患者。各文献间有统计学异质性（I2=91%，P＜0.000 01），对9篇文献进行敏感性分析，逐一排除后发现，丁巧方等［21］研究使效应量结果波动较大，剔除丁巧方等［21］研究，对剩余8篇［16，20，22-27］文献进行Meta分析，各文献间异质性有所下降，但仍有统计学异质性（I2=67%，P=0.002），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组BBS评分高于对照组，差异有统计学意义〔MD=5.14，95%CI（3.60，6.68），P＜0.000 1〕。根据rTMS刺激频率＞1 Hz或≤1 Hz分为高频rTMS［16，22-25］和低频rTMS［16，20，26-27］进行亚组分析，结果显示，采用高频rTMS或低频rTMS的试验组BBS评分均高于对照组，差异有统计学意义〔MD=6.45，95%CI（5.42，7.48），P＜0.000 01；MD=3.08，95%CI（1.99，4.17），P＜0.000 01〕，见图3。

图3 试验组与对照组BBS评分比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of BBS score between experimental group and control group

2.3.1.2 TUGT结果 2篇［13，15］文献报道了rTMS对脑卒中后下肢运动功能障碍患者TUGT结果的影响，共70例患者。各文献间无统计学异质性（I2=9%，P=0.29），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组TUGT＜120 s者所占比例高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.98，95%CI（1.02，3.85），P=0.04〕，见图4。

图4 试验组与对照组TUGT＜120 s者所占比例比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of the proportion of TUGT ＜ 120 s between experimental group and control group

2.3.2 行走速度

2.3.2.1 三维步态分析步速 7篇［11-12，19，25，28-30］文献报道了rTMS对脑卒中后下肢运动功能障碍患者三维步态分析步速的影响，共275例患者。各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.57），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组三维步态分析步速快于对照组，差异有统计学意义〔SMD=0.90，95%CI（0.65，1.15），P＜0.000 01〕，见图5。

图5 试验组与对照组三维步态分析步速比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of step speed measured by 3D gait analysis between experimental group and control group

2.3.2.2 10 m MWT最大步速 3篇［14，17，21］文献报道了rTMS对脑卒中后下肢运动功能障碍患者10 m MWT最大步速的影响，共121例患者。各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.40），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组10 m MWT最大步速快于对照组，差异有统计学意义〔MD=12.17，95%CI（8.89，15.46），P＜0.000 01〕，见图6。

图6 试验组与对照组10 m MWT最大步速比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of maximum step speed measured by 10 m MWT between experimental group and control group

2.3.3 FMA-LE评分 15篇［10-13，16-21，25-26，31-33］文献报道了rTMS对脑卒中后下肢运动功能障碍患者FMA-LE评分的影响，共849例患者。各文献间有统计学异质性（I2=89%，P＜0.000 01），对15篇文献进行敏感性分析，逐一排除后发现，丁巧方等［21］研究使效应量结果波动较大，剔除丁巧方等［21］研究，对剩余14篇［10-13，16-20，25-26，31-33］文献进行Meta分析，各文献间异质性有所下降，但仍有统计学异质性（I2=70%，P＜0.000 1），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组FMA-LE评分高于对照组，差异有统计学意义〔MD=2.95，95%CI（2.01，3.89），P＜0.000 01〕，见图7。

图7 试验组与对照组FMA-LE评分比较的森林图Figure 7 Forest plot for comparison of FMA-LE score between experimental group and control group

2.3.4 步态对称性

2.3.4.1 患侧下肢单支撑期占步行周期比值 2篇［11，30］文献报道了rTMS对脑卒中后下肢运动功能障碍患者患侧下肢单支撑期占步行周期比值的影响，共60例患者。各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.32），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患侧下肢单支撑期占步行周期比值比较，差异无统计学意义〔SMD=0.42，95%CI（-0.10，0.93），P=0.11〕，见图8。

图8 试验组与对照组患侧下肢单支撑期占步行周期比值比较的森林图Figure 8 Forest plot for comparison of the ratio of single support phase to walking cycle of affected side lower limb between experimental group and control group

2.3.4.2 患侧下肢摆动期占步行周期比值 3篇［11，19，30］文献报道了rTMS对脑卒中后下肢运动功能障碍患者患侧下肢摆动期占步行周期比值的影响，共88例患者。各文献间有统计学异质性（I2=66%，P=0.05），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患侧下肢摆动期占步行周期比值比较，差异无统计学意义〔SMD=0.36，95%CI（-0.39，1.10），P=0.35〕，见图9。

图9 试验组与对照组患侧下肢摆动期占步行周期比值比较的森林图Figure 9 Forest plot for comparison of the ratio of swing phase to walking cycle of affected side lower limb between experimental group and control group

2.4 发表偏倚分析 对报道了rTMS对脑卒中后下肢运动功能障碍患者FMA-LE评分影响的14篇［10-13，16-20，25-26，31-33］文献进行倒漏斗图分析，结果显示，倒漏斗图呈稍不对称，一项研究明显偏倚漏斗，见图10。Egger检验结果显示，P=0.185，提示发表偏倚较小。

图10 报道了rTMS对脑卒中后下肢运动功能障碍患者FMA-LE评分影响文献的倒漏斗图Figure 10 Inverted funnel plot of the literature reporting the effect of rTMS on FMA-LE score of lower-limb motor function after stroke

3 讨论

研究表明，rTMS作用于大脑运动皮质M1区改善运动功能障碍的具体机制主要是胼胝体抑制理论［34-35］，该理论认为，大脑半球间的相互抑制作用有助于健康人对运动的控制，但由于脑卒中后单侧大脑半球损伤，两半球间这一交互抑制平衡被打破，患侧大脑半球兴奋性降低，健侧大脑半球兴奋性增高，且健侧大脑半球的高兴奋性会进一步抑制患侧大脑半球兴奋性的恢复，进而影响运动功能的恢复。基于此胼胝体抑制理论，rTMS利用低频刺激（≤1 Hz）作用于健侧半球M1区以降低其皮质兴奋性或高频刺激（＞1 Hz）作用于患侧半球M1区以提高其皮质兴奋性［36］，进而促进脑卒中后运动功能的恢复。

本研究结果显示，rTMS可明显改善脑卒中后下肢运动功能障碍患者BBS评分和TUGT结果，提示rTMS可以改善患者平衡功能。进一步的亚组分析结果表明，高频rTMS改善BBS评分更明显，由于本研究中纳入患者脑卒中平均病程均小于3个月，这种效应可能与高频rTMS作用于损伤侧大脑皮质更能直接激活其兴奋性有关［37］。另有研究发现，对小脑进行间歇性θ爆发刺激也可改善脑卒中患者平衡功能和行走能力［38-40］，但其作用机制尚无统一定论，其疗效与高低频rTMS作用于M1区是否具有差异也尚未可知，这需要在大量高质量研究的基础上通过更为详细的亚组分析进行评估。

ROBINSON等［2］研究证实，脑卒中患者行走速度与参与社区步行的能力有关。本研究结果显示，无论是三维步态分析测量的步速，还是10 m MWT测量的最大步速，试验组行走速度的改善均优于对照组，这与LI等［41］和GHAYOURNAJAFABADI等［42］研究结果一致。此外，这种改善尤其体现在脑卒中后遗症期［11-12］，但由于样本量较小，这种疗效还有待进一步研究。

本研究结果显示，试验组FMA-LE评分高于对照组，提示rTMS作为常规康复治疗的辅助治疗可有效改善脑卒中后下肢运动功能障碍患者下肢运动功能。但纳入文献间具有统计学异质性，且异质性来源不明，因此此结论的可靠性还需要高质量、大样本量RCT去证实。本研究纳入的文献多使用圆形线圈或传统8字线圈进行刺激，有研究指出，下肢运动的皮质区位于中央沟较深位置，相较于传统8字线圈，双锥线圈和“H”线圈被认为能刺激更深部位［43-44］，更加适合激活下肢肌群运动，其有效性和安全性也得到了验证［44-45］，这也提示了今后可就线圈的不同类型展开进一步研究。

脑卒中患者由于患侧下肢负重能力降低和向前摆动时出现足廓清障碍，步行周期通常表现为单支撑期、摆动期占步行周期比值变小，双支撑期占步行周期比值增加［46］。这种步态的不对称性导致脑卒中患者行走不稳，增加了跌倒风险［47］。但本研究Meta分析结果显示，试验组患侧下肢单支撑期占步行周期比值和患侧下肢摆动期占步行周期比值与对照组比较差异无统计学意义。可能是由于影响空间步态对称性的混杂因素较多，如年龄、偏瘫严重程度、步速以及跖屈肌肌力等，因此研究者们今后可控制混杂因素进一步研究。

本研究Meta分析结果证据不令人满意。首先，本研究纳入文献中，部分原始文献对于运动阈值（motor threshold，MT）的测量采用单脉冲刺激大脑皮质手运动区，以手掌第一骨间肌或拇短展肌作为靶点的方法［10，16-17，20，22，30］，但本研究的目标是激活下肢肌群运动，且与大脑皮质手运动区域相比，下肢运动皮质位置较深且对应的肌群更大［48］，这使得rTMS刺激强度可能不足以激活下肢肌群运动，应引起rTMS工作者的重视。其次，本研究纳入文献对于对照组的设立多使用空白对照或假刺激对照，且仅有2篇［11-12］文献实施了受试者盲法，这可能由于受试者因素导致结果不稳健。最后，由于本研究纳入文献中患者的脑卒中病程及病情严重程度不统一，rTMS治疗时间存在差异，因此rTMS对脑卒中后下肢运动功能障碍的疗效还需进一步观察。

本研究的局限性在于：（1）本研究仅纳入中、英文文献，不排除存在语言偏倚；（2）本研究纳入文献异质性较高，可能与rTMS的线圈类型、刺激强度和干预时间不同有关；（3）从研究对象看，部分文献仅纳入了可以独立行走的脑卒中患者，研究结果可能受功能障碍严重程度影响；（4）本研究纳入文献对运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）潜伏期和波幅的测量方式各不相同，因此无法分析得出rTMS是否能重塑患者双侧大脑半球皮质兴奋性的平衡；（5）本研究未纳入随访时的结局指标，rTMS对脑卒中后下肢运动功能障碍的改善作用是否具有长期效应尚不可知。

综上所述，rTMS可以提升脑卒中后下肢运动功能障碍患者平衡能力和行走速度，改善患者下肢运动功能，有望作为常规康复治疗的辅助手段在临床上推广应用，但rTMS的线圈类型、刺激强度、刺激频率和刺激部位仍未明确，未来需开展更多大样本量、多中心的RCT对这些未知因素进行深入探讨。

作者贡献：胡填进行文章的构思与设计，论文撰写及修订，统计学处理；胡填、古剑雄、向云进行研究的实施与可行性分析；王陶陶进行资料收集、整理；古剑雄、向云负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。