康悦，刘红，张国瑞，余亚丽

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是以累及皮肤、横纹肌为特征的自身免疫性结缔组织病，DM患者容易合并多种并发症，其中以间质性肺病最为常见且该类患者预后最差［1］。研究显示，在DM患者中抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗体的出现常伴随着快速进展型间质性肺疾病（rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）［1-2］。研究指出，肌炎相关性抗体（myositis associated antibodies，MAA）与DM患者疾病进展及预后明显相关，抗Ro-52抗体即是一种常见的MAA，其与抗MDA5抗体常共同出现［3-4］。虽然抗Ro-52抗体独自出现在DM患者中的临床意义仍存在争议，但有研究者认为若其与抗MDA5抗体同时出现，可能提示DM患者预后不良［5-6］。同时，抗Ro-52抗体的出现也提示DM患者对传统免疫抑制剂抵抗，应尽早采取生物治疗或者分子靶向治疗［5-8］。目前，关于抗Ro-52抗体对抗MDA5抗体阳性DM患者发生RP-ILD的早期诊断价值及预后影响的报道较少。本研究旨在分析抗Ro-52抗体对抗MDA5抗体阳性DM患者发生RP-ILD及其预后的影响，以期为这类患者的诊疗提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2019年10月至2021年12月于郑州大学第一附属医院确诊为抗MDA5抗体阳性的DM患者142例为研究对象。纳入标准：（1）满足1975年BOHAN等［9］提出的DM诊断标准；（2）抗MDA5抗体检测为阳性（抗MDA5抗体滴度≥32 U/ml）。排除标准：（1）药物、感染或其他疾病引起的间质性肺病；（2）合并其他结缔组织病；（3）合并恶性肿瘤。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会审核通过（2022-KY-0326）。

1.2 分组方法 根据RP-ILD发生情况，将患者分为RP-ILD组（发生RP-ILD，53例）和非RP-ILD组（未发生RP-ILD，89例）。RP-ILD诊断标准为：影像学表现、肺部症状在3个月内出现加重或肺功能急剧恶化如用力肺活量（forced vital capacity，FVC）较前一次检测结果下降＞10%或动脉氧分压较前一次检测结果下降＞10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［10］。根据抗MDA5抗体滴度，将患者分为弱阳性组（抗MDA5抗体滴度为32～89 U/ml，22例）、中阳性组（抗MDA5抗体滴度为90～149 U/ml，32例）和强阳性组（抗MDA5抗体滴度≥150 U/ml，88例）。

1.3 临床资料收集 收集患者临床资料，包括一般资料（年龄、性别）、实验室检查结果〔淋巴细胞计数、肌酸激酶、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、铁蛋白、红细胞沉降率、CRP、涎液化糖链抗原6（krebs von den lungen-6，KL-6）、抗Ro-52抗体阳性情况〕、临床表现（皮疹、Heliotrope征、Gottron征、技工手、皮肤异色征、皮肤溃疡、发热、关节疼痛）及生存情况（2022-02-28采用电话回访患者生存情况）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，非正态分布的计量资料以Μ（Ρ25，Ρ75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；采用多因素Logistic回归分析探讨抗MDA5抗体阳性DM患者发生RP-ILD的影响因素；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采用Log-rank检验。双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 RP-ILD组和非RP-ILD组临床资料比较 RP-ILD组和非RP-ILD组年龄、性别、淋巴细胞计数、肌酸激酶、铁蛋白、红细胞沉降率、CRP、KL-6及有皮疹、Heliotrope征、Gottron征、技工手、皮肤异色征、皮肤溃疡、发热、关节疼痛者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；RP-ILD组LDH、抗Ro-52抗体阳性率高于非RP-ILD组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 RP-ILD组和非RP-ILD组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between RP-ILD group and non-RP-ILD group

2.2 抗MDA5抗体阳性DM患者发生RP-ILD影响因素的多因素Logistic回归分析 以LDH、抗Ro-52抗体阳性情况为自变量，抗MDA5抗体阳性DM患者RP-ILD发生情况为因变量（赋值：发生=1，未发生=0），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，抗Ro-52抗体阳性是抗MDA5抗体阳性DM患者发生RP-ILD的危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 抗MDA5抗体阳性DM患者发生RP-ILD影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of RP-ILD in anti-MDA5 antibody positive DM patients

2.3 弱阳性组、中阳性组、强阳性组中抗Ro-52抗体阳性患者与抗Ro-52抗体阴性患者RP-ILD发生率比较 弱阳性组、中阳性组、强阳性组中，抗Ro-52抗体阳性率依次为50.0%（11/22）、56.3%（18/32）、63.6%（56/88）；三组抗Ro-52抗体阳性率比较，差异无统计学意义（χ2=1.586，P=0.452）。弱阳性组中，抗Ro-52抗体阳性患者RP-ILD发生率为5/11，与抗Ro-52抗体阴性患者的4/11比较，差异无统计学意义（P=1.000）；中阳性组中，抗Ro-52阳性组RP-ILD发生率为12/18，高于抗Ro-52抗体阴性患者的3/14，差异有统计学意义（P=0.016）；强阳性组中，抗Ro-52抗体阳性患者RP-ILD发生率为41.1%（23/56），高于抗Ro-52抗体阴性患者的18.8%（6/32），差异有统计学意义（χ2=4.592，P=0.032）。

2.4 生存分析 弱阳性组6、12个月生存率分别为86.1%、81.3%，中阳性组6、12个月生存率分别为83.9%、65.7%，强阳性组6、12个月生存率分别为75.4%、46.0%。弱阳性组、中阳性组、强阳性组生存率比较，差异有统计学意义（χ2=8.538，P=0.014），见图1。

图1 弱阳性组、中阳性组、强阳性组的生存曲线Figure 1 Survival curve of weak positive group，moderate positive group and strong positive group

抗MDA5抗体阳性DM患者中，抗Ro-52抗体阳性患者6、12个月生存率分别为70.7%、46.3%，抗Ro-52抗体阴性患者6、12个月生存率分别为98.2%、92.3%。抗MDA5抗体阳性DM患者中，抗Ro-52抗体阳性患者生存率低于抗Ro-52抗体阴性患者，差异有统计学意义（χ2=10.938，P=0.001），见图2A。

弱阳性组中，抗Ro-52抗体阳性患者6、12个月生存率分别为80.8%、70.7%，抗Ro-52抗体阴性患者6、12个月生存率均为90.9%。弱阳性组中，抗Ro-52抗体阳性患者与抗Ro-52抗体阴性患者生存率比较，差异无统计学意义（χ2=1.228，P=0.268），见图2B。

中阳性组中，抗Ro-52抗体阳性患者6、12个月生存率分别为72.2%、42.3%，抗Ro-52抗体阴性患者6、12个月生存率分别为90.0%、75.0%。中阳性组中，抗Ro-52抗体阳性患者生存率低于抗Ro-52抗体阴性患者，差异有统计学意义（χ2=5.758，P=0.016），见图2C。

强阳性组中，抗Ro-52抗体阳性患者6、12个月生存率分别为68.0%、39.4%，抗Ro-52抗体阴性患者6、12个月生存率分别为89.3%、57.9%。强阳性组中，抗Ro-52抗体阳性患者与抗Ro-52抗体阴性患者生存率比较，差异无统计学意义（χ2=2.983，P=0.084），见图2D。

图2 抗MDA5抗体阳性DM患者、弱阳性组、中阳性组、强阳性组中抗Ro-52抗体阳性患者与抗Ro-52抗体阴性患者的生存曲线Figure 2 Survival curve of anti-Ro-52 antibody positive patients and anti-Ro-52 antibody negative patients in anti-MDA5 antibody positive DM patients，weak positive group，moderate positive group and strong positive group

3 讨论

抗MDA5抗体阳性DM是一种预后不良的特殊类型DM，多见于东亚人群，其易合并RP-ILD且传统免疫抑制剂对其治疗效果差，导致患者死亡率较高［11-12］。目前关于抗Ro-52抗体对抗MDA5抗体阳性DM患者发生RP-ILD及预后影响的相关研究较少，本研究旨在分析抗Ro-52抗体对抗MDA5抗体阳性DM患者发生RP-ILD及其预后的影响。

本研究结果显示，RP-ILD组LDH、抗Ro-52抗体阳性率高于非RP-ILD组，提示LDH和抗Ro-52抗体可能对提前识别抗MDA5抗体阳性DM患者发生RP-ILD有影响。LDH作为一种常见的激酶，与DM疾病活动有关，有文献报道，DM患者LDH升高率为72.7%［13］。抗Ro-52抗体作为肌炎相关性抗体也常在DM患者中呈阳性［14］。RP-ILD作为抗MDA5抗体阳性DM患者常见的并发症，与患者预后不良有关［15-16］。SABBAGH等［17］关于北美青少年肌炎患者的一项队列研究发现，抗Ro-52抗体阳性患者更易出现间质性肺病，且其病情较重、预后较差；该研究提出抗Ro-52抗体是青少年肌炎患者发生间质性肺病的独立预测因子。当抗Jo-1抗体综合征患者出现抗Ro-52抗体阳性时，其会出现更重的肌炎、关节损伤和间质性肺病症状，从而导致患者预后不良、生存率下降［6，18］。加拿大硬皮病研究小组（Canadian Scleroderma Research Group，CSRG）［19］开展的一项三国（加拿大、澳大利亚、美国）多中心、大型队列研究显示，抗Ro-52抗体阳性与硬皮病相关间质性肺病密切相关，其可能使患者死亡风险明显增加。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，抗Ro-52抗体阳性是抗MDA5抗体阳性DM患者发生RP-ILD的危险因素，与上述研究结果一致。WU等［20］研究发现，铁蛋白、LDH、KL-6、抗MDA5抗体滴度、抗Ro-52抗体滴度等多种血清学标志物对抗MDA5抗体阳性DM患者预后有预测价值。但本研究结果显示，RP-ILD组和非RP-ILD组铁蛋白、KL-6比较差异无统计学意义，分析原因可能与本研究样本量较小有关。

本研究结果显示，抗MDA5抗体阳性DM患者的抗Ro-52抗体阳性率较高，为59.9%（85/142）。有文献报道，抗MDA5抗体阳性DM患者抗Ro-52抗体阳性率高达74%［14］。本研究结果还显示，弱阳性组、中阳性组、强阳性组中，抗Ro-52抗体阳性率依次为50.0%（11/22）、56.3%（18/32）、63.6%（56/88）；三组抗Ro-52抗体阳性率比较，差异无统计学意义；究其原因可能与本研究样本量较小有关，研究结果有待进一步扩大样本量后进行证实。XU等［14］研究显示，抗Ro-52抗体阳性与RP-ILD的发生密切相关，双抗体阳性组RP-ILD发生率是单纯抗MDA5抗体阳性组的2倍。本研究结果显示，中阳性组、强阳性组中，抗Ro-52阳性患者RP-ILD发生率高于抗Ro-52抗体阴性患者，提示抗MDA5抗体滴度≥90 U/ml的DM患者出现抗Ro-52抗体阳性时，其RP-ILD发生风险升高。而弱阳性组中，抗Ro-52抗体阳性患者RP-ILD发生率与抗Ro-52抗体阴性患者比较差异无统计学意义，提示在抗MDA5抗体滴度为32～89 U/ml的DM患者中，抗Ro-52抗体对其是否发生RP-ILD可能无影响。

研究显示，抗MDA5抗体滴度对DM患者的预后有很大影响，抗MDA5抗体滴度高的患者对激素及免疫抑制剂治疗反应差，6个月死亡率可达50%以上［1，12-13，21］。本研究结果显示，弱阳性组、中阳性组、强阳性组生存率比较差异有统计学意义，提示不同抗MDA5抗体滴度患者的生存率不同，与既往研究结果［19］一致。本研究结果还显示，抗MDA5抗体阳性DM患者中，抗Ro-52抗体阳性患者生存率低于抗Ro-52抗体阴性患者，提示合并抗Ro-52抗体阳性的抗MDA5抗体阳性DM患者的生存率低。进一步分析发现，中阳性组中，抗Ro-52抗体阳性患者生存率低于抗Ro-52抗体阴性患者；而弱阳性组、强阳性组中，抗Ro-52抗体阳性患者与抗Ro-52抗体阴性患者生存率比较差异无统计学意义；提示对于抗MDA5抗体弱阳性及强阳性患者来说，抗Ro-52抗体阳性对其生存率的影响不明显，但其可能降低抗MDA5抗体中阳性患者的生存率。临床医生应重视对抗MDA5抗体阳性DM患者进行血清抗Ro-52抗体的检测，尤其是对抗MDA5抗体呈中阳性的患者。上述研究结果表明，根据抗MDA5抗体滴度和抗Ro-52抗体阳性情况，对DM患者进一步进行分类，有助于提前识别高危患者，以便采用更积极的初始治疗方案来控制病情进展，也有助于避免对抗MDA5抗体弱阳性DM患者的过度治疗。

综上所述，在抗MDA5抗体阳性DM患者中，抗Ro-52抗体阳性发生率较高，且其是患者发生RP-ILD的独立危险因素，与抗MDA5抗体阳性DM患者尤其是抗MDA5抗体滴度为90～149 U/ml的DM患者预后不良有关。提示临床医生应对抗MDA5阳性DM患者完善抗Ro-52抗体的检测，对于抗MDA5抗体和抗Ro-52抗体双阳性的患者，尤其是抗MDA5抗体为中阳性的患者，应及时进行胸部CT、肺功能检查以尽早发现RP-ILD，同时对患者进行精确的风险分层，从而进行早期强化免疫抑制剂治疗或分子靶向治疗，以改善高危患者的长期预后。但本研究为单中心回顾性研究，且样本量较小，并未分析患者治疗方案以及肺功能检查数据对抗MDA5抗体阳性DM患者发生RP-ILD的影响，期待将来进行多中心的前瞻性研究以进一步验证本研究结果。

作者贡献：康悦、刘红进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校；康悦、刘红、张国瑞进行研究的实施与可行性分析；康悦、刘红、张国瑞、余亚丽进行数据收集、整理、分析；康悦进行结果分析与解释，负责撰写、修订论文；刘红对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。