倪慧艳，顾 燕*，李 明

(1. 镇江市第四人民医院 药剂科，江苏 镇江 212001；>2. 江苏省药品不良反应监测中心 药品监测科，江苏 南京 210002)

近年来免疫治疗在肿瘤治疗领域取得突破性进展，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)可激活免疫系统，识别和破坏肿瘤细胞，从而改善晚期恶性肿瘤患者的预后，但也对全身组织器官产生免疫相关不良反应，尤其当累及主要器官如心脏、肺、脑时，甚至可能引起死亡[1]。程序性死亡蛋白受体1/配体1(PD-1/PD-L1)抑制剂为使用最广泛的免疫检查点抑制剂[2-3]，自2011年以来，陆续有近10种PD-1/PD-L1抑制剂上市。帕博利珠单抗(商品名keytruda，简称K药)为2014年9月美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于Ⅳ期黑色素瘤的PD-1抑制剂，2018年在中国获批上市。已有文献报道帕博利珠单抗会引起恶心、腹泻、中性粒细胞减少、食欲减退、特异性反应、甲状腺功能减退、肺炎、银屑病、结肠炎等不良反应[4]。为进一步了解帕博利珠单抗临床用药安全性，笔者分析其所致不良反应发生的特定症状和规律，为临床合理用药提供参考。

1 资料来源与方法

1.1 资料来源

资料来源于江苏省各地市上报江苏省药品不良反应监测中心的有关帕博利珠单抗致不良反应的报告。

1.2 方法

调取2019年1月1日—2021年3月31日上报江苏省药品不良反应监测中心的23份帕博利珠单抗的不良反应报告。统计分析报告中该药所致ADR的报告类型及来源、患者性别及年龄分布、既往ADR史和家族ADR史、ADR累及系统/器官及临床表现、给药途径及发生时间、处理措施及转归、对原患疾病的影响。

2 结果

2.1 帕博利珠单抗致ADR的报告类型及来源分析

23例ADR报告中，一般ADR为15份(占65.22%)，严重ADR为8份(占34.78%)，新的ADR为零。22例为医疗机构上报，1例来自社会药房。

2.2 帕博利珠单抗致ADR与患者性别及年龄的关系

23例ADR报告中，涉及男性18例(占78.26%)，女性5例(占21.74%)，男性比例明显高于女性。从年龄段来看，70—79岁患者发生ADR最多，共7例(占30.43%)，50—59岁患者发生严重ADR最多，共3例，占所有严重ADR患者的37.50%。结果见表1。

表1 帕博利珠单抗致ADR与患者性别及年龄分布

2.3 帕博利珠单抗致ADR与既往史及家族史的关系

23例ADR报告中，无既往史9例(占39.13%)，既往史“不详”11例(占47.83%)，无家族史7例(占30.44%)，家族史“不详”12例(占52.17%)，还有部分ADR报告信息漏填。结果见表2。

表2 帕博利珠单抗致ADR与既往史及家族史的关系

2.4 帕博利珠单抗致ADR累及系统/器官及临床表现

帕博利珠单抗致ADR主要累及皮肤(17例次，占43.59%)，主要症状为皮疹、瘙痒、水疱型红斑；其次为消化系统(6例次，占15.38%)，主要症状为腹泻、肝功能异常、胰腺炎、免疫相关性肝炎；再次为呼吸系统(5例次，占12.82%)，主要症状为免疫相关性肺炎；内分泌系统4例次(占10.26%)，主要症状为甲状腺功能减退、免疫相关性垂体炎；此外还可见肌痛、肌无力、心肌炎、白细胞下降、双手水肿等。结果见表3。

表3 帕博利珠单抗致ADR累及系统/器官及临床表现

2.5 帕博利珠单抗致ADR与给药途径及发生时间的关系

23例帕博利珠单抗致ADR均为静脉滴注给药。输液当天即发生2例(占8.70%)，给药后2—10 d发生8例(占34.78%)，给药后11—20 d发生2例(占8.70%)，给药后20 d以上发生11例(占47.83%)，最迟1例发生在用药后第154 d。可见帕博利珠单抗引发的ADR大部分并非在短期内发生，应对其做到持续监测。

2.6 帕博利珠单抗致ADR的处理措施及转归

23例ADR报告中，仅双手水肿、肌痛、肌无力各有1例次未处理，其余均给予药物对症处理。皮肤症状给予糖皮质激素、抗过敏药及其他药物对症处理；消化系统症状予以糖皮质激素、保肝、止泻等处理；免疫相关性肺炎、胰腺炎、垂体炎予以糖皮质激素；甲状腺功能减退予以甲状腺素片/左甲状腺素钠片对症处理；白细胞下降予以升白治疗等。23例报告中有6例再次使用该药出现同样反应，11例未再次使用，另外6例是否再次使用情况不明。不良反应发生后转归较好，好转的共16例(占69.57%)，未好转的有4例(占17.39%)，情况不详的有3例(占13.04%)。结果见表4。

表4 不同ADR症状处理措施及转归

2.7 帕博利珠单抗致ADR对原患疾病的影响

23例ADR报告中，6例使原患疾病病程延长(占26.09%)，2例使病情加重(占8.70%)，15例对原患疾病影响不明显(占65.22%)。帕博利珠单抗均被用于治疗恶性肿瘤，其中用于治疗肺癌11例(占47.83%)，剩余12例用于治疗食管癌、结肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、淋巴癌。因恶性肿瘤本身病程较长，难以治愈，故ADR对肿瘤病程的影响相对较小。

3 讨论

免疫检查点抑制剂(ICIs)可增强机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力，取得较好的抗肿瘤效果。然而，异常增强的免疫活性也会累及到正常组织，表现出自身免疫样的炎性反应，称为免疫相关不良事件(immune related adverse events, irAEs)[5]。irAEs可发生于任何组织和器官，如皮肤、内分泌系统、消化系统、呼吸系统等，各系统irAEs发生时间及长短不一，大部分可逆[6]。

作为肿瘤免疫治疗的新型药物，PD-1/ PD-L1抑制剂被称为广谱抗肿瘤药，目前已被应用于多种肿瘤的治疗，前景广阔，但irAEs不容忽视。有研究发现，PD-1/ PD-L1抑制剂的irAEs发生率高达70%[7]，因此治疗团队需对其进行科学管理，主要包括早期识别和毒性分级。用药前需对患者基本情况进行有效评估，对irAEs按分级原则进行处理。患者出现1级毒性不需停药，但需对ADR进行严密监测，出现2级毒性需暂停使用，一般口服糖皮质激素好转后可继续使用，出现3级毒性则需暂停使用，同时给予大剂量糖皮质激素治疗，出现4级毒性需永久停止使用[8]。由于irAEs累及系统较为广泛，需要多种专业知识，因此应尽早建立多学科团队，为肿瘤患者带来更多的生存获益。