朱影影， 晏亚萍， 徐景钰， 黄烨凯*

(1. 淮南职业技术学院，安徽 淮南 232001；2. 安徽理工大学，安徽 淮南 232001)

芳醛由于其活泼的化学性质,是重要的有机合成中间体。喹啉-2-甲醛及其衍生物,作为一类重要的芳醛类化合物,以其为中间体能够构建各种杂环化合物,在药物化学、材料等多个领域内都有广泛的应用。第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂沙奎那韦、哮喘药孟鲁司特钠、染料乙基红以及具有抗肿瘤、抗疟疾、抗结核、抗癫痫等活性的化合物均能以喹啉-2-甲醛作为中间体合成。此外,喹啉醛衍生物及配合物具有独特的共轭结构,可用于制备优良的发光材料及荧光探针[1-7]。

而化合物喹啉-2-甲醛的合成方法已经报道了很多[8-9],如:Achremowicz[10]采用二氧化硒为氧化剂,直接氧化2-甲基喹啉得到喹啉-2-甲醛;Muth等[11]从2-甲基喹啉出发,先经过氧化、缩合、水解得到2-羟甲基喹啉中间体,再经过过氧化氢氧化,进而重排转位得到喹啉-2-甲醛;Vetelino等[12]采用间接氧化法,先将2-甲基喹啉烯胺化得到烯胺中间体,再通过高碘酸钠氧化烯胺得到喹啉-2-甲醛;Giordano等[13]通过自由基缩合,将4-甲基喹啉和三聚甲醛进行自由基缩合得到中间体,再通过水解得到4-甲基喹啉-2-甲醛[13];Holzapfel等[14]利用过渡金属钯催化2-溴喹啉实现一氧化碳的插羰基反应,能以较高的产率得到喹啉-2-甲醛;Jiang[15]利用微波辅助,在醋酸碘苯的催化氧化下,实现了2-甲基喹啉的直接氧化,生成喹啉-2-甲醛[15]。以上方法存在着反应条件苛刻、合成路线冗长、金属残留、试剂毒性过大等问题[16-17],因此,开发一种简洁高效的合成方法具有重要研究意义。

图1 喹啉-2-甲醛的合成方法

本研究报道一种以2-甲基喹啉为起始原料,通过五氧化二碘直接氧化为喹啉-2-甲醛的合成方法,该方法直接在室温下敞口反应,操作简便,反应条件温和,避免了上述问题的出现,为喹啉甲醛类化合物的制备提供了一种新的合成路径。

1 材料与方法

1.1 供试材料与仪器

2-甲基喹啉(98%,安耐吉);醋酸碘苯,碘,高碘酸钠,五氧化二碘(AR,九鼎化学);碘酸,碘酸钾,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),超干乙酸乙酯,乙腈,四氢呋喃(THF),N,N-二甲基乙酰胺(DMA),二甲亚砜(DMSO)(AR,国药);甲醇,乙醇,甲苯,石油醚,硅胶(200-300目),氯化钠,无水硫酸钠(国药)。恒温磁力搅拌器85-1(上海司乐);旋转蒸发仪(上海亚荣)。

1.2 化合物喹啉2-甲醛的合成

取一支干燥的反应管,加入磁子,称取一定量五氧化二碘(0.5 mmol,166.9 mg)于反应管中,量取2 mL二甲亚砜(DMSO)作为反应溶剂,最后加入一当量的底物2-甲基喹啉(0.5 mmol,68 μL),敞口放置在25 ℃油浴锅中搅拌24 h。通过TLC监测反应,待原料消失后,向反应管中加入五水合硫代硫酸钠水溶液,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,用饱和氯化钠反萃,合并有机相,用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发乙酸乙酯,通过柱层析分离得到70.7 mg黄棕色固体,产率为90%。

2 结果与分析

2.1 反应条件的优化

2.1.1 氧化剂的优化 为寻求更加简洁、高效的合成喹啉2-甲醛的方法,以2-甲基喹啉为起始原料,通过直接氧化的策略得到目标产物。首先,在室温下,以醋酸碘苯为氧化剂,在二甲亚砜(DMSO)中对该反应进行了尝试。当反应进行24 h后,通过TLC检测,反应能够按照预期进行,并通过分离得到目标产物(表1,编号1)。随后,对不同含碘氧化剂进行了优化,当使用五氧化二碘时,能够以90%的分离产率得到目标产物(表1,编号2～6)。

表1 氧化剂的优化a

2.1.2 溶剂的优化 确定采用五氧化二碘为氧化剂,继续对反应溶剂进行考察。实验结果表明,溶剂对反应的影响非常明显。当采用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二甲基乙酰胺(DMA)作为溶剂时(表2,编号1～2),只能以中等偏下的产率得到目标产物。而当采用乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃(THF)、醇类以及甲苯等溶剂时(表2,编号3～9),反应几乎不发生。因此,确定二甲亚砜为最优反应溶剂。

表2 溶剂的优化a

2.1.3 温度的优化 对反应温度进行筛选,当降低反应温度时,反应时间会相应的延长,产率会轻微下降(表3,编号1);但升高反应温度,反应体系会逐渐变得杂乱,最终影响产率(表3,编号2～3)。因此,该反应在室温下进行效果最好。

表3 温度的优化a

2.1.4 其他因素的优化 确定最优氧化剂和溶剂后,继续考察氧化剂的用量、反应物的浓度以及气体氛围对反应产率的影响[18-20]。当减少氧化剂的用量时(表4,编号1～4),产率随着氧化剂用量的下降而下降。而在氧化剂用量下降的同时,将气体氛围换成氧气时,产率并没有得到改善(表2,编号5)。随后,对反应物浓度进行了考察(表4,编号6～7),改变浓度对产率的影响并不是很明显。最后,将气体氛围改为氮气(表4,编号8),实验结果显示,气体氛围对反应的影响并不明显。

表4 其他影响因素的优化a

2.2 目标化合物2的结构解析

化合物(喹啉-2-甲醛)的核磁数据:1HNMR(500 MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.27(d,J=8.4 Hz,1H),8.22(d,J=8.5 Hz,1H),7.99(d,J=8.4 Hz,1H),7.86(d,J=8.2 Hz,1H),7.79(t,J=7.7 Hz,1H),7.65(t,J=7.5 Hz,1H)。13CNMR(126 MHz,CDCl3)δ193.6,152.5,147.8,137.3,130.4,130.0,129.1,127.8,117.2。

由氢谱可见,化学位移为10.20的峰为醛基氢的特征峰,其他芳香区的氢与喹啉-2甲醛的标准谱相对应;由碳谱可见,化学位移为193.6的峰为醛羰基碳的特征峰,其余碳能与喹啉-2-甲醛的标准谱相对应。由此,可以确定合成的产物就是喹啉-2-甲醛。

图2 目标化合物2的核磁共振氢谱

图3 目标化合物2的核磁共振碳谱

3 结论与讨论

在室温下,以五氧化二碘作为氧化剂,二甲亚砜作为反应溶剂,2-甲基喹啉可以以较高的产率转化为喹啉-2-甲醛。该方法避免使用金属试剂,反应条件温和,操作简便,适合用于喹啉-2-甲醛的制备。