于佳丽，何娜，2，邱婷婷，孔宪伟，翟所迪，2*

1 北京大学第三医院药剂科，北京 100191；

2 北京大学医学部药物评价中心，北京 100191

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织微结构破坏、骨骼脆性增加和易发生骨折为特点的全身性疾病[1-2]。骨质疏松性骨折是骨质疏松症最严重的并发症之一，影响患者预后。据国际骨质疏松症基金会（International Osteoporosis Foundation）的估算[3]，全世界每3s就会有1次骨质疏松性骨折发生；50岁以后女性约1/3罹患1次骨折。据我国2018年流行病学调查显示[4]，65岁以上女性骨质疏松症患病率达到51.6%。随着人口老龄化问题日益凸显，骨质疏松症可能会加重医疗和经济负担。

骨质疏松症的防治措施包括调整生活方式、骨健康基本补充剂（钙和维生素D）、药物干预（骨吸收抑制剂、骨形成促进剂等）和康复治疗[2]。地舒单抗注射液可与核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）结合，阻断RANKL与破骨细胞前体细胞表面的受体（RANK）结合，抑制破骨细胞激活，从而抑制骨吸收[5]。地舒单抗注射液（60mg/支）于2010年在欧洲和美国上市，2020年6月在我国上市，用于治疗骨折风险高的绝经后女性骨质疏松症，并被纳入2020年国家基本医疗保险协议期内谈判药品。本品在我国上市时间较短，应用经验尚不足，用药现状有待探究。本研究旨在开展地舒单抗注射液（60mg/支）的单中心药物利用研究，了解用药现状，并分析其用药合理性，为今后临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用本院信息系统（HIS），回顾性、连续纳入2021年6月1日～12月31日使用地舒单抗注射液[Amgen Europe B.V.，注册证号S20200019，规格60mg（1.0ml）/支（预充式注射器）]的住院患者。纳入标准：18岁以上患者。排除标准：关键信息不完整者。

1.2 数据收集

基于预先设计的病例观察表，收集纳入患者的信息。① 一般资料：性别、年龄、身高、体重、体重指数 （body mass index，BMI）、分布科室等。② 诊断资料：出院主要诊断；骨质疏松症相关诊断；高血压、糖尿病、高脂血症、3期及以上慢性肾功能不全 （chronic kidney disease，CKD）、类风湿关节炎、实体肿瘤、多发性骨髓瘤等合并症。③ 地舒单抗注射液及其他抗骨质疏松药物的用药情况：地舒单抗注射液用药方案、合并用药及既往抗骨质疏松药物治疗方案。④ 地舒单抗注射液用药前后的检验检查（骨密度、血钙）及不良反应发生情况。使用Epidata软件录入纸质版病例报告表。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，符合正态分布，非正态分布以中位数和四分位数表示；计数资料以n（%）表示。P<0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 患者基线资料情况

在本院2021年6月1日～12月31日使用地舒单抗注射液（60mg/支）的166例住院患者中，排除信息不可获取者2例，最终纳入164例患者。其中，男性17例（10.37%），女性147例（89.63%）；年龄44～99岁，平均年龄（69.79±9.34）岁；其中114例有身高记录的患者平均身高为（157.89±7.53）cm；120例有体重记录的患者平均体重为（60.66±11.23）kg，平均体重指数（BMI）为（24.58±4.82）kg/m2。164例患者分布在11个科室中，主要集中在骨科（111例，67.68%）、内分泌科（21例，12.80%）、疼痛科（12例，7.31%）、风湿免疫科（4例，2.44%）、血液内科（4例，2.44%）、肿瘤化疗科（3例，1.83%）和老年内科（3例，1.83%）等。164例患者的中位住院时间为5（3，8）天。

2.2 疾病诊断与合并症

2.2.1 出院主要诊断

164例使用地舒单抗注射液的患者的出院主要诊断中，椎管狭窄症位居第1位（36例），之后是骨折（29例）、压缩性骨折（25例）、糖尿病（16例）和颈椎病（13例）等。见表1。

表1 使用地舒单抗注射液患者的 主要出院诊断情况

2.2.2 骨质疏松相关诊断

患者的病历记录中，104例（63.41%）明确诊断为骨质疏松症；84例（51.22%）患者首次诊断为骨质疏松症；56例（34.15%）患者为重度骨质疏松症；49例（29.88%）患者为骨质疏松性骨折。126例（76.83%）患者在住院期间接受了骨科相关手术。

2.2.3 合并症与个人史

164例患者中，91例（55.49%）患者合并高血压，54例（32.93%）患者合并糖尿病，6例（3.66%）患者合并类风湿关节炎，3例（1.83%）患者合并肝功能不全，2例（1.22%）患者合并3期及以上CKD。此外，有实体肿瘤（非骨肿瘤）患者11例（6.71%），骨肿瘤患者5例（3.05%），多发性骨髓瘤患者5例（3.05%）。个人史方面：6例（3.66%）患者有吸烟史，7例（4.27%）患者有饮酒史。

2.3 地舒单抗注射液及其他抗骨质疏松药物用药情况

2.3.1 地舒单抗注射液的用药方案

164例患者均为首次使用地舒单抗注射液，其中160例（97.56%）患者遵从说明书中的给药方案（60mg，单次皮下注射）；4例（2.44%）患者用药方案是120mg（单次给予2支60mg规格的地舒单抗注射液）。这4例患者均被诊断为多发性骨髓瘤。

2.3.2 用药前的血钙情况

纳入分析的164例患者中，147例（89.63%）患者使用地舒单抗注射液前有血钙监测数据，用药前血钙均值为（2.29±0.91）mmol/L，其中有初始低钙血症（血钙<2.0mmol/L）者15例（9.14%）。

2.3.3 骨密度情况

164例患者中，84例（51.22%）患者进行了骨密度检查，但骨密度结果未录入HIS系统。22例（13.41%）患者在病程记录中提及骨密度检查结果，腰椎骨密度T值为（-3.08±0.91）。

2.3.4 合并用药情况

164例使用地舒单抗注射液的患者中，有141例（85.98%）患者联合使用其他抗骨质疏松药物，其中联合使用碳酸钙片者122例（74.39%），联合使用碳酸钙D3片者12例（7.32%），联合使用骨化三醇者124例（75.61%），联合使用鲑降钙素者54例（32.93%），联合使用其他抗骨质疏松药物者8例（4.88%）。使用较多的联合用药方案包括：联合使用碳酸钙和骨化三醇患者66例（40.24%），联合使用碳酸钙、骨化三醇和鲑降钙素患者50例（30.49%）。

2.3.5 既往用药情况

164例使用地舒单抗注射液的患者中，仅9例（5.49%）既往接受过其他抗骨质疏松药物治疗，包括碳酸钙[3例（1.83%）]、碳酸钙D3[4例（2.44%）]、骨化三醇[6例（3.66%）]、鲑降钙素[2例（1.22%）]及其他抗骨质疏松药物[3例（1.83%）]。

2.4 不良反应发生情况

164例使用地舒单抗注射液的患者中，64例（39.02%）有用药后血钙水平监测数据，其中4例（2.44%）有低钙血症（血钙<2.0mmol/L），但均未出现低钙血症相关症状；2例出现低钙血症的患者初始未联合使用钙剂和骨化三醇。未见其他不良反应报告。见表2。

表2 地舒单抗注射液不良反应发生情况

3 讨论

地舒单抗注射液是目前国内唯一批准的RANKL抑制剂，为骨质疏松症的治疗提供了一种新的选择。合理用药有助于发挥其抗骨质疏松疗效，并降低不良反应的发生风险。了解用药现状有利于优化临床诊疗方案，基于本单中心的回顾性研究，发现地舒单抗注射液在超说明书用药、用药方案选择、联合用药及用药前后监测方面存在一些问题，有待改善。

3.1 超说明书用药

地舒单抗注射液在美国和欧洲被批准用于骨折风险高的绝经后女性骨质疏松症、男性骨质疏松症及糖皮质激素、芳香化酶抑制剂等药物继发的骨质疏松症[6-8]。目前，我国批准地舒单抗注射液用于治疗骨折风险高的绝经后女性骨质疏松症，其可降低椎体、非椎体和髋部骨折的风险。纳入本研究的164例患者中，男性患者17例（10.37%），女性患者147例（89.63%）；60例（36.59%）患者在病程中未记录骨质疏松症相关诊断，存在超说明书用药情况。这可能与国内外获批适应症差异及纳入患者合并症较多、出院诊断记录忽视骨质疏松症有关。建议医师选择抗骨质疏松药物时，完备记录骨质疏松相关诊断；确有超说明书用药的临床需求时，应做好超说明书用药的备案工作。

3.2 临床用药方案

地舒单抗注射液有60mg/支和120mg/支2种规格，60mg/支规格用于治疗骨质疏松症，120mg/支规格用于骨巨细胞瘤的治疗和实体肿瘤骨转移、多发性骨髓瘤中骨相关事件的预防[9]。本研究仅分析地舒单抗注射液60mg/支规格，其治疗骨质疏松时的给药方案为60mg/次，皮下注射，每6个月1次。本研究发现有4例（2.44%）患者的用药方案是120mg（2支60mg剂量的地舒单抗注射液）单次给药，不符合说明书中的适应症及用法用量。这4例患者均罹患多发性骨髓瘤，应使用120mg/支规格的地舒单抗注射液。考虑此情况可能由2种规格药物可及性的差异或临床医师的认知不足所致。建议医疗机构同时加强2种规格药物的可及性，医师与药师在用药之前仔细研读说明书的适应症与用法用量，避免出现用药差错。

3.3 合并用药

在地舒单抗注射液的Ⅲ期临床试验FREEDOM中[10]，纳入研究的患者每天均至少补充1000mg钙剂与400～800IU维生素D，以预防症状性低钙血症的发生，其说明书中亦提示“对于所有患者，摄入足够的钙和维生素D至关重要”。本研究发现164例患者中有116例（70.73%）同时补充了钙剂和骨化三醇。考虑联用碳酸钙和维生素D类药物患者比例较低的原因可能是患者年龄较大、合并症较多、存在多重用药，医师可能会对加用钙剂和维生素D有所顾虑，此外也可能与医务人员认知不足有关。值得注意的是，相比骨化三醇等活性维生素D，普通维生素D作为地舒单抗注射液的联用药物可能更适宜、更经济[11]，但普通维生素D制剂的可及性仍有待改善。

3.4 用药前后监测与不良反应发生情况

地舒单抗注射液整体安全性较好，用药后需要关注的短期不良反应包括肌肉骨骼疼痛、肢体疼痛、蜂窝组织炎和低钙血症等。随着用药时间的延长，还需关注非典型股骨骨折、颌骨骨坏死等不良反应[5，10，12]。本研究基于住院期间的短期随访，未发现不良反应相关症状，4例患者（2.44%）检测时发现有低钙血症，且均好转。

考虑到地舒单抗注射液在使用过程中存在低钙血症的风险，在用药前应评估患者血钙水平，纠正低钙血症情况。接受地舒单抗注射液治疗的患者需同时补充足量的钙剂和维生素D，并监测血钙水平。本研究中，17例（10.37%）患者用药前未评估血钙水平，100例（60.98%）患者在用药后未监测血钙水平，提示用药前识别低钙血症和用药后监测血钙方面有待改善。有文献报道[13]，地舒单抗注射液诱导的低钙血症很有可能在后续用药中发生，因此，建议不论是否有地舒单抗注射液用药史，地舒单抗注射液给药后均应监测患者血钙水平并观察可能发生的临床症状。地舒单抗注射液Ⅲ期临床试验FREEDOM结果显示[10]，低钙血症是罕见不良反应（发生率介于1/10 000～1/1000），但上市后监测数据显示低钙血症的发生率远高于临床试验[14]，考虑低钙血症的发生风险可能与患者临床特征相关，具有用药前血钙水平偏低、CKD、联用糖皮质激素等风险因素的患者更容易发生低钙血症[15-16]。

3.5 小结

本研究对抗骨质疏松新药地舒单抗注射液的用药现状进行了回顾性分析，发现了用药流程中有待改进的问题，研究结果有利于为促进抗骨质疏松合理用药提供参考。本研究存在以下局限性：① 考虑到住院患者的诊断、治疗及检查检验信息的完整度，本研究仅连续地纳入了使用地舒单抗注射液的住院患者，而未纳入在门诊处方地舒单抗注射液的患者，可能存在潜在的选择偏倚。② 本研究为回顾性研究，相关信息均基于HIS系统获取，因此存在部分患者BMI、骨密度等信息缺失的问题。③ 本研究纳入的患者均为首次处方地舒单抗注射液，仅调查了单次用药现状，缺乏对地舒单抗注射液治疗骨质疏松症长期用药安全性、依从性的探讨。未来有待基于人群的纵向随访队列进一步开展研究。

综上，基于单中心住院患者的回顾性研究发现地舒单抗注射液（60mg/支）存在超适应症用药、用药前后未监测血钙水平、用药过程中未补充钙剂和维生素D、用药方案不适宜等问题，有待进一步改善。未来我们将通过临床药师的反馈干预、采用住院医嘱审核系统等方法促进合理用药，保障临床用药安全、有效、经济。

合理用药科普

骨质疏松症

（一） 病因

①骨质疏松症是一种以骨量低、骨组织微结构损坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性代谢性骨病。骨质疏松症按病因分为原发性和继发性两大类。骨吸收增加和/或骨形成减少及骨质量下降会导致骨质疏松症。

②骨吸收增加因素：性激素缺乏、活性维生素D缺乏和甲状旁腺激素（PTH）分泌增多、细胞因子表达紊乱、其他年龄因素等。

③骨形成减少的因素：遗传因素、发育、营养、生活方式和全身性疾病（如内分泌因素疾病等）可致峰值骨量降低，加之随着年龄增长，可致骨重建功能衰退，继而致使骨形成减少。

④多重诱因可引发过度骨重建或骨重建过程中骨吸收与骨形成的失衡，造成骨量减少、骨质量下降，导致骨强度降低，最终发生骨质疏松症。

（二） 症状

疼痛（多见腰背痛）、身长缩短、驼背、易骨折、呼吸功能下降、胸廓畸形、不明原因跌倒、便秘腹胀等。

摘自《常见病联合用药手册》