肖 英，闫丽敏，陈 斌

（海南医学院第二附属医院神经内科，海口 570311）

脑卒中是由脑部血管破裂或血管阻塞，导致血液流通障碍引起脑组织损伤的一种突发性疾病，具有较高致残率及死亡率，睡眠障碍是脑卒中后常见并发症之一，可影响脑卒中患者认知功能恢复，甚至提高预后卒中复发风险[1]。经颅磁刺激（TMS)是一项新型脑科学技术，其利用脉冲磁场对中枢神经系统的作用，产生神经细胞膜动作电位变化，改变脑内代谢及神经细胞活动。临床研究[2-3]证实，其在精神类疾病治疗及促进卒中患者预后恢复效果显著，并对抑郁患者睡眠障碍的改善具有积极作用。本研究采用重复经颅磁刺激联合艾司唑仑治疗缺血型脑卒中后患者睡眠障碍，观察其疗效及对认知功能与血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平的影响，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2018年1月－2020年1月住院的缺血性脑卒中后伴发睡眠障碍患者90例为研究对象，采用随机数表法分为研究组、对照A组、对照B组，各30例。纳入标准：均符合中华医学会制定的《各类脑血管病的诊断标准》中关于缺血性脑卒中的诊断标准；均符合美国精神障碍诊断与统计手册第五版（DSM-V）中关于睡眠障碍-失眠的诊断标准[4]；匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分≥10分，失眠严重程度指数≥15分；发病至入组治疗≤7 d；患者及家属知情并同意。排除标准：脑卒中发生前已经存在睡眠障碍及近期已参与其他睡眠障碍治疗；合并帕金森、阿尔兹海默症等严重神经类疾病患者；合并精神疾病及沟通障碍者；合并严重心肺等重要器官功能障碍；体内有金属类植入设备（心脏起搏器、电子耳蜗、内置泵、人工心脏金属瓣膜等）者。3组性别、年龄、病程、吸烟史、糖尿病史、高血压史及脑梗死部位等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 基础病治疗 受试患者均进行基础病治疗，包括基础药物治疗及常规康复训练。基础药物治疗参考《脑卒中及短暂性脑缺血发作的二级预防指南核心内容（2014年AHA/ASA版）》[7]中的相关标准执行，给予扩张血管、降低颅内压力、纠正水电解质平衡、改善脑细胞代谢等的活化治疗，同时控制患者血压、血糖及其他并发症的发生风险；康复治疗根据患者恢复情况，对语言吞咽、矫形器训练、物理治疗等，加快患者身体机能恢复。

1.2.2 睡眠障碍治疗 对照A组增加服用艾司唑仑治疗+假rTMS治疗（与rTMS患者操作均相同，但不通电）；对照B组增加重复经颅磁刺激（rTMS）治疗+安慰剂服用（与艾司唑仑的外观、气味等基本一致、无药物作用的淀粉制剂）；研究组采用rTMS+艾司唑仑联合治疗。艾司唑仑睡前服（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字H33020353），每次1 mg，每日1次，连续服用2周。rTMS治疗：选用武汉依瑞德公司生产的CCY-I型颅磁刺激仪。治疗前嘱患者摘去身上金属物品，带好耳塞，并取正坐位，全身放松，放空大脑并保持清醒。医生根据国际脑电电极系统定位标准，将8字形磁刺激线圈放置于与颅骨表面相切相位，对背外侧前额叶皮质及顶枕区域逐步刺激，频率1 Hz，磁场强度120%运动阈值，每次30 min，每日1次，连续治疗2周。

1.3 观察指标

1）3组治疗前后，用睡眠脑电图（PSG）8 h（1夜）监测，记录快动眼睡眠（REM）与非快动眼睡眠（NREM）四个阶段时间、觉醒时间（ATA）、觉醒次数（AT）、睡眠效率（SE）及总睡眠时间（TST）；2）记录患者睡眠过程中血压、血氧饱和度（SaO2）及最长呼吸暂停时间；3）3组治疗前后，采用简易精神状态评价量表（MMSE）从时间定向力、地点定向力、即刻记忆、延迟记忆、注意力及计算力、语言能力及视空间七个方面评价患者的认知功能；4）3组治疗前后采集空腹静脉血3 mL，3 500 r·min-1离心10 min取上清液，置-80℃保存，于24 h内检测血清中脑源性神经营养因子（BDNF）水平；5）同步观察患者不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0进行数据分析，计数资料以百分率（%）表示，χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用方差分析，组内比较采用t检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 3组治疗前后睡眠障碍情况比较

见表1。

表1 3组治疗前后睡眠障碍情况比较（±s，n= 30）

表1 3组治疗前后睡眠障碍情况比较（±s，n= 30）

注：与对照A组比较，# P＜0.05；与对照B组比较，△P＜0.05；与治疗前比较，▲P＜0.05

组别 时间 REM占总睡眠时间/%NREM（III & IV）占总睡眠时间/% ATA/min AT/次 SE/%研究组 治疗前 10.98±1.09 3.37±1.01 74.42±18.77 3.17±1.01 70.03±8.06治疗后 22.37±6.67#△▲ 14.56±4.44#△▲ 34.42±11.23#△▲ 1.54±0.25#△▲ 83.31±10.15#△▲对照A组 治疗前 11.04±1.13 3.24±0.97 73.96±16.28 3.19±1.09 68.32±6.67治疗后 16.41±4.46▲ 10.34±3.27▲ 49.15±15.06▲ 2.59±1.14▲ 72.06±7.19▲对照B组 治疗前 11.10±1.26 3.55±1.12 75.01±17.33 3.21±1.06 69.18±9.32治疗后 18.23±5.08▲ 11.79±4.21▲ 41.24±13.17▲ 2.03±0.61▲ 77.33±10.04▲组别 时间 TST/h 血压/mm Hg 最低SaO2/% 最长呼吸暂停时间/s研究组 治疗前 3.12±1.33 114.31±23.01 62.01±11.31 37.09±12.30治疗后 5.77±1.41#△▲ 92.07±11.54#△▲ 78.52±12.36#▲ 7.76±2.18#▲对照A组 治疗前 3.07±1.11 115.03±24.07 61.39±13.00 38.17±13.09治疗后 4.08±1.34▲ 103.66±15.37▲ 68.78±14.77▲ 20.47±6.31▲对照B组 治疗前 3.09±1.16 114.75±25.17 61.26±13.42 37.91±12.66治疗后 5.00±1.46▲ 99.12±13.09▲ 76.21±12.73▲ 8.25±3.11▲

2.2 3组治疗前后认知功能及血清BDNF水平比较

见表2。

表2 3组治疗前后认知功能及血清BDNF水平比较（±s，n= 30）

表2 3组治疗前后认知功能及血清BDNF水平比较（±s，n= 30）

注：与其他组比较，# P＜0.05；与对照A组比较 ，△P＜0.05；与治疗前比较，▲P＜0.05

组别 时间 时间定向力 地点定向力 即刻记忆 延迟记忆 注意力研究组 治疗前 1.12±0.33 1.12±0.13 1.07±0.20 1.10±0.15 1.31±0.21治疗后 2.41±0.63#▲ 2.50±0.37#▲ 2.57±0.41#▲ 2.46±0.51#▲ 2.54±0.38#▲对照A组 治疗前 1.09±0.21 1.20±0.28 1.11±0.21 1.13±0.20 1.35±0.26治疗后 1.47±0.38▲ 1.72±0.29▲ 1.84±0.37▲ 1.88±0.14▲ 1.76±0.22▲对照B组 治疗前 1.10±0.30 1.18±0.21 1.06±0.11 1.18±0.20 1.30±030治疗后 2.00±0.45△▲ 2.23±0.47△▲ 2.10±0.31△▲ 2.11±0.24△▲ 2.09±0.2△▲组别 时间 计算力 语言能力 视空间力 MMSE总分 BDNF/（ng·mL-1）研究组 治疗前 1.12±0.11 3.41±1.10 3.52±1.06 14.27±3.28 23.76±5.34治疗后 2.50±0.40#▲ 5.66±1.17#▲ 5.69±1.08#▲ 26.39±7.77#▲ 44.25±11.75#▲对照A组 治疗前 1.18±0.13 3.25±1.11 3.64±1.14 14.79±3.37 24.01±5.17治疗后 1.81±0.26▲ 3.89±1.28▲ 4.36±1.44▲ 17.36±4.08▲ 31.79±9.53▲对照B组 治疗前 1.20±0.18 3.40±1.23 3.61±1.27 14.87±3.21 24.09±6.08治疗后 2.04±0.30△▲ 5.01±1.21△▲ 5.06±1.24△▲ 21.98±6.22△▲ 38.19±11.4△▲

2.3 3组不良反应发生情况比较

研究组不良反应发生率3.33%（头痛1例）与对照A组13.33%（嗜睡1例，低血压1例，呼吸抑制1例）及对照B组3.33%（头痛1例）比较，差异无统计学意义（χ2= 1.69，P= 0.43）。

3 讨论

研究[5]认为，脑卒中约80%幸存患者伴有不同程度的功能性障碍，以睡眠及认知功能障碍常见。卒中后睡眠障碍（PSSD）使患者睡眠质量下降、睡眠时间及节律紊乱，还可能促进糖尿病、高血压等诱导卒中复发的基础疾病进程，增加不良预后风险。卒中患者认知功能损害与脑组织缺血、缺氧导致大脑额叶及海马等组织受损有关，睡眠障碍是其重要的影响因素。睡眠行为的主要监管区域在下丘脑及脑干，下丘脑前部视交叉上核是睡眠的主要驱动位点，其通过神经连接和共享环路重叠的相互作用，参与记忆、情绪、认知功能等复杂的脑内行为[6]。睡眠参与包括组织功能恢复、脑内代谢垃圾清除、神经递质分泌等多重生理过程。PSSD发生后，大脑清除毒素的能力下降，褪黑素分泌异常使昼夜节律失常，加重海马功能损害；睡眠不足加速炎症反应及神经破坏，促进脑神经退行性病变进程，加重认知损害程度；脑卒中发生后，由于相关神经细胞的大量缺失或功能异常，使神经递质异常分泌，如BDNF水平的极速下降，继而诱发患者抑郁表现，促进PSSSD的临床症状[7]。故脑卒中后睡眠障碍治疗有助于认知功能修复，对患者积极主动参与预后恢复有良好的促进作用。

TMS是一种新型无创、安全、有效的磁刺激技术，广泛应用于疾病的诊断、科研等方面，其可以穿过皮肤、组织及骨骼，通过改变脑神经中生物电流的阈值，而引起机体的一系列生理生化反应[8]。经颅磁刺激通过低频（≤1 Hz）抑制、高频（≥5 Hz）促进大脑皮层的兴奋程度而产生不同治疗效果。研究[9-10]显示，rTMS可有效改善脑卒中患者运动功能、认知水平及睡眠状态，其通过对患者大脑进行重复且规律的颅磁刺激，使紊乱的神经元电活动恢复至同步震荡状态；局部感应电流诱发类睡眠慢波，改善睡眠节律；外磁场诱导的激发电流，促进BDNF等与睡眠及认知相关的神经递质的释放，促进参与睡眠过程即刻基因表达；调节神经内分泌水平，改善睡眠障碍症状[11]。本研究通过观察90例缺血型脑卒中伴发睡眠障碍应用rTMS治疗发现，治疗前后患者睡眠障碍症状显著改善，对认知水平及血清BDNF的水平的恢复均有积极的促进作用，且药物与rTMS联合治疗效果更佳。本研究样本量较少且未对梗死部位做分类性研究，其有待结合进一步试验行深入验证。