杨江 王明航，2 林晓红 赵欢欢 屠新敏

(河南中医药大学 1呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心 河南省中医药防治呼吸病重点实验室，河南 郑州 450046；2第一附属医院呼吸科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常见的呼吸系统疾病，以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征，通常与显著暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和(或)肺泡异常有关〔1〕。我国20岁以上人群中COPD的总体发病率为8.6%，且发病率随年龄的增长而上升,40岁以上人群中发病率高达13.7%〔2〕，全国有近1亿患者。疾病死亡率为68/10万，居我国居民死亡原因的第3位〔3〕。COPD急性加重(AECOPD)是指COPD患者呼吸症状急性恶化,主要表现为肺功能与生活质量急剧下降，并常伴有多种并发症，是导致患者死亡的主要原因〔4〕。目前，慢性阻塞性肺疾病全球防治创仪(GOLD)报告推荐用于治疗AECOPD的主要措施包括支气管舒张剂、糖皮质激素、抗菌药及机械通气疗法等。激素类药物可以缩短住院时间，改善肺功能,降低早期反复和治疗失败的风险,但是也存在着诸多的副作用，且对于不同表型的患者，疗效也有所差异〔5〕。AECOPD多属于中医学“肺胀”“喘证”范畴，临床实践中发现，在西医常规治疗的基础上，使用二陈汤合三子养亲汤治疗AECOPD痰湿、痰浊等证型，可以有效缓解临床症状，改善肺功能，提高临床疗效。本研究评价二陈汤合三子养亲汤联合西医常规治疗AECOPD的随机对照研究临床疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①研究类型随机对照研究(RCT)。②研究对象为明确诊断的AECOPD患者，性别、年龄、种族、地域不限。③干预措施:对照组采用西医常规治疗，包括持续吸氧、抗感染、纠正水电解质和酸碱平衡紊乱、祛痰止咳平喘等。试验组在对照组的基础上联用二陈汤合三子养亲汤(其药物组成必须包含半夏、陈皮、茯苓、白芥子、紫苏子、莱菔子、甘草，且加味药物不超过五味)，剂型、疗程不限。④结局指标:主要结局指标为临床总有效率、呼吸困难(mMRC)评分、圣乔治疗呼吸问卷(SGRQ)评分；次要结局指标为肺功能〔第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、FEV1占预计值的百分比(FEV1%)〕及不良反应。

1.2排除标准 ①重复发表文献仅取信息最全面的1篇；②基本信息不全且无法获取全文文献。

1.3检索策略 检索中国知网、万方数据、维普网、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library 7个数据库。中文检索词为：慢性阻塞性肺疾病、慢性气道阻塞性疾病、慢性气道阻塞性肺病、慢性气道阻塞、阻塞性肺疾病、阻塞性肺病、慢阻肺、COPD、肺胀、喘证；二陈汤、三子养亲汤。英文检索词为:chronic obstructive pulmonary disease、chronic obstructive lung disease、chronic obstructive airway disease、chronic obstructive respiratory disease、chronic bronchitis、chronic emphysema、chronic airflow obstruction；Erchen Decoction；SanziYangqin Decoction。采用主题词与自由词相结合的检索策略，检索时间为建库至2020年6月27日。此外，追溯纳入研究引用的参考文献，以补充获得相关文献。相关会议论文、学位论文等灰色文献亦在检索范围内。

1.4文献筛选 由2位研究员严格依照纳入、排除标准独立筛选文献,交叉核对,意见不一致时通过组内讨论或与第3位研究员讨论解决。制定研究数据提取表，提取内容包括：纳入研究的基线资料、干预、对照措施、结局指标及研究方法学等。

1.5文献质量评价 运用Cochrane偏倚风险评估工具，从随机序列产生、分配隐藏、对实施者和研究对象施盲、研究结果盲法评价、结果数据完整性、选择性报告及其他偏倚7个方面进行评价。最终对文献做出“高风险”“低风险”“不清楚”的判定。评价过程2位研究者各自独立进行，互相复核评价结果。如遇分歧，与第三方协商解决。

1.6证据质量分级 运用GRADE系统推荐分级方法，对主要结局指标进行证据分级，从偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5个方面，将证据质量分成高、中、低、极低4级。

1.7统计学分析 采用Revman5.3软件进行Meta分析，二分类变量和连续性变量分别用相对危险度(RR)、均数差(MD)表示，并给出95%CI。考虑纳入研究患者来源不同，临床异质性可能较大，故均采用随机效应模型，并分析异质性产生的原因。若纳入的数据无法进行Meta分析，则只作描述性分析。对临床总效率绘制漏斗图进行发表偏倚检测。

2 结 果

2.1文献筛选结果 初步检索出相关文献175篇，排除重复文献87篇，阅读文题、摘要排除不相关文献30篇，进一步根据纳排标准阅读全文后排除31篇，最终纳入27篇，均为中文文献。

2.2纳入研究基本特征 共纳入27项〔6～32〕研究，2 444例患者，其中试验组1 231例，对照组1 213例，单个研究样本量在42～200例，总体偏小。二陈汤合三子养亲汤的使用方法为：水煎服，1剂/d，早晚分服，疗程多为14 d。所有研究两组在性别、年龄、治疗前病情等基线资料方面差异均无统计学意义，见表1。

2.3文献质量评价结果 纳入的27项研究均提及“随机”字样，其中1项〔8〕为电脑随机，1项〔15〕为抽签，8项〔7,9,13,25,27,28,30,31〕为随机数字表法，余均未描述具体随机方法。27项研究均未提及具体分配隐藏方式、对研究者和受试者施盲及研究结果的盲法评价。27项研究结果数据均完整，且不存在选择性报告研究结果。27项研究均未报告样本量估算依据，但组间基线可比，受试对象纳入标准、排除标准合理，资金支持未见明显的利益冲突，综合考虑，8项〔8,9,11,13,14,28,30,31〕为低风险，3项〔15,19,29〕为高风险，其余为不清楚，见图1。

2.4Meta分析结果

2.4.1总有效率 共纳入27项研究，2 444例患者。异质性检验I2=92%，P=0.29，结果显示，试验组总有效率显著优于对照组〔RR=1.18，95%CI(1.14～1.22)，P<0.000 01〕。

2.4.2mMRC评分 共纳入4项研究〔6,28,30,31〕，512例患者。异质性检验I2=91%，P<0.000 01，结果显示，两组mMRC评分差异有统计学意义〔MD=-1.11，95%CI(-1.44～-0.78)，P<0.000 1〕。

2.4.3SGRQ评分 共纳入3项研究〔6,20,30〕，327例患者。异质性检验I2=98%，P<0.000 01，结果显示，两组SGRQ评分差异有统计学意义〔MD=-16.11，95%CI(-26.19～-6.03)，P=0.002〕。

2.4.4肺功能

2.4.4.1FEV1共纳入8项研究〔7,10,11,20,22,30～32〕，884例患者。异质性检验I2=95%，P<0.000 01，试验组FEV1显著高于对照组〔MD=0.47，95%CI(0.21～0.73)，P=0.000 4〕。

2.4.4.2FVC 共纳入5项研究〔10,11,20,22,32〕，544例患者。异质性检验I2=97%，P<0.000 01，两组治疗后FVC无明显差别〔MD=0.29，95%CI(-0.15～0.72)，P=0.20〕。

2.4.4.3FEV1/FVC 共纳入15项研究〔7～11,13,18,20～22,25,27,30～32〕，包括1 444例患者。异质性检验I2=97%，P<0.000 01。试验组FEV1/FVC显著高于对照组〔MD=8.32，95%CI(5.23～11.41)，P<0.000 01〕。

表1 纳入研究基本特征表

①临床疗效；②mMRC评分；③SGRQ评分；④中医证候评分；⑤FEV1；⑥FVC；⑦FEV1/FVC；⑧FEV1%

图1 纳入研究偏倚风险

2.4.4.4FEV1%共纳入8项研究〔8,9,12,13,18,21,25,27〕，604例患者。异质性检验I2=61%，P=0.01，结果显示，试验组FEV1%显著高于对照组〔MD=5.64，95%CI(3.39～7.90)，P<0.000 01〕。

对以上4个指标逐一进行敏感性分析：1)逐一排除纳入研究，进行重新分析，结果均示效应量改变差异不大；2)剔除权重最大的研究后，前后结果发生变化，但仍未逆转。说明4个指标的效应量敏感性低，结果较为稳定。同时，说明二陈汤合三子养亲汤联合西医常规治疗AECOPD在改善患者肺功能方面优于单用西医常规治疗。

2.4.5不良反应 共纳入5项研究〔12,14,23,24,27〕，294例患者。其中3项〔13,25,28〕未见不良反应，2项〔14,23〕有不良反应，但仅1项〔14〕作出了具体描述，主要包括腹泻、心悸、乏力及一过性肝损害。异质性检验I2=40%，P=0.20，对两组不良反应进行定量分析，差异无统计学意义〔RR=0.49，95%CI(0.13～1.94)，P=0.31〕。说明二陈汤合三子养亲汤联合西医常规治疗对比西医常规治疗安全性较好。

2.5推荐分级的评估、制定与评价(GRADE)证据分级 使用GRADEpro在线工具对主要结局指标进行证据质量分级。总有效率为中等质量，mMRC评分为低质量，SGRQ评分为极低质量，见表2。

2.6发表偏倚 对总有效率绘制漏斗图进行发表偏倚检测，结果显示各研究点左右分布不对称，提示可能存在一定的发表偏倚，见图2。

表2 GRADE证据概要

1)盲法缺失，分配隐藏不充分；2) 统计学异质性较大；3)证据来自小样本研究，且样本量偏少；4) 漏斗图左右分布不对称

图2 针对总有效率的漏斗图

3 讨 论

气道黏液高分泌是慢性气道炎症性疾病的重要病理特征〔33〕，贯穿疾病的始终。因此，祛除痰湿、痰浊等病理产物在AECOPD的治疗中十分重要〔34〕。现代药理研究发现，二陈汤合三子养亲汤具有祛痰、镇咳、平喘的作用〔35,36〕。

二陈汤合三子养亲汤是中医治疗痰湿阻肺证的经典名方，明·吴昆《医方考》〔37〕言其：“是方(二陈汤)也，半夏辛热能燥湿，茯苓甘淡能渗湿，湿去则痰无由以生，所谓治病必求其本也；陈皮辛温能利气，甘草甘平能益脾，益脾则土足以制湿，利气则痰无能留滞，益脾治其本，利气治其标也。年高痰盛气实者，痰不自动也，因气而动，故气上则痰上，气下则痰下，气行则痰行，气滞则痰滞。是方(三子养亲汤)也，卜子能耗气，苏子能降气，芥子能利气。气耗则邪不实，气降则痰不逆，气利则膈自宽，奚痰患之有？”，对此二方的功用阐述得颇为清晰。郑文江等〔38〕对三子养亲汤加味治疗AECOPD的研究进行系统评价，发现三子养亲汤加味联合西医常规治疗AECOPD临床总有效率优于西医常规治疗，可改善肺功能和动脉血氧分压。邱岳等〔39〕研究显示三子养亲汤加减联合西医常规治疗COPD可改善中医证候总积分和呼吸困难积分。本研究结果显示：二陈汤合三子养亲汤联合西医常规治疗AECOPD对比单用西医常规治疗可提高临床疗效，降低mMRC评分、SGRQ评分，改善肺功能，且安全性高。

GRADE系统发现：总有效率为中等质量，mMRC为低质量，SGRQ评分为极低质量。证据质量总体偏低，主要考虑以下原因：①纳入研究的试验设计、方法学缺乏严谨性，随机序列的产生、分配隐藏不充分，盲法缺失，导致研究整体质量不高。②为了便于分析，将吸氧、抗感染、纠正水电解质酸碱平衡紊乱、祛痰止咳平喘等均归为西医常规治疗，存在一定的临床异质性。③结局指标选择不一致、不规范，除了上述指标，还有白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)、6 min步行试验(6MWT)、发热消失时间及各种量表评分等，结局指标差异较大，无法合并进行分析。

建议：①病例选择方面：应首先明确诊断、纳入和排除标准。②随机分配：可采用分层区组中央随机分配方法，通过中央随机网络系统对随机分配方案进行实施与管理，临床试验医生通过网络获取受试者分配编码，减少因随机分配而导致的偏倚。③盲法：采用双盲设计，分别对研究者和研究对象使用盲法。试验药物可使用中药颗粒剂，疗效优于标准煎剂，且便于携带和服用〔40〕，并设置安慰剂对照组试验，应保证安慰剂在外观、重量、颜色、气味上与中药颗粒剂基本一致，分别对试验药物及其包装盒的编码进行设盲。同时，应注意对研究结局的盲法评价。④治疗方案：入组病例均按照GOLD指南推荐进行西医规范治疗，并记录治疗过程，减少因治疗方案不同导致的偏倚。⑤加强对失访、退出和脱落病例以及不良事件的记录，建议增加随访，以观察再住院发生率和间隔时长等。⑥结局指标：推荐使用BODE指数(BMI、FEV1%、mMRC、6MWT)、SGRQ呼吸问卷评分〔41,42〕和病人报告结局(PRO)〔43〕，对疾病疗效做出较为全面的评价。⑦应遵循CONSORT报告规范〔44〕，提高研究结果的可信度和资源利用率。