马雪娇，王学谦，吴晋芳，林洪生△

1 北京中医药大学，北京 100029；2 中国中医科学院广安门医院；3 广东省第二中医院

肺癌目前仍是全球发病率和死亡率最高的癌症［1］。随着靶向药物的问世，肺癌治疗用药进入新时代，但同时其毒副作用和耐药性成为一大难题［2］。中国中医科学院广安门医院肿瘤科林洪生教授从事肿瘤临床和科研工作40余年，在肺癌患者康复治疗方面经验丰富，特别是对采用中医药康复以保证肺癌靶向治疗疗程的完整性、提高患者生活质量等方面，有独特见解［3］。林洪生教授结合现代医学以及中西医结合治疗肿瘤的研究成果，根据肿瘤的不同阶段及西医治疗方式［4］，提出“五治五养”的康养理念，具体包括：五治——防护治疗、巩固治疗、维持治疗、加载治疗、单纯中医药治疗；五养——心理调养、运动调养、饮食调养、功能调养、膏方调养。林洪生教授认为肿瘤医生应对患者进行治疗与康复的全程管理，采用合理有序的治疗康复方法，最大限度发挥中医综合治疗与康复治疗的优势。为探讨林洪生教授中医药配合分子靶向治疗肺癌的用药规律，本研究采用Apriori算法和因子分析方法对有效病例处方进行研究［5-6］，以期为中医肺癌靶向治疗用药及五治五养康复理念的进一步研究提供依据［7］。

1 资料与方法

1.1 处方资料处方资料来源于2016年5月至2019年10月中国中医科学院广安门医院肿瘤科门诊林洪生教授中医药配合靶向治疗中的有效肺癌患者病例处方共计200张。每份处方包括患者基本信息、主诉、现病史、诊断、处方用药、剂量以及既往史、病理学及影像学检查、肿瘤标记物等情况，经核对无差错者作为采集合格处方。

1.2 纳入标准1）经病理学检查确诊的肺癌患者；2）患者接受靶向治疗过程中经RECIST 1.1疗效评价为临床获益（包括完全缓解、部分缓解或疾病稳定）；3）无严重心脏疾病及肝肾功能异常。

1.3 排除标准1）经RECIST 1.1疗效评价为病变进展；2）病历资料不完整或不明确；3）复诊时的相同处方；4）患者要求保密的病历数据。

1.4 研究方法参照《中药学》第10版教材及《中华本草》对中药名称进行规范统一。

1.5 统计学方法利用EXCEL录入数据，建立数据库，并进行中药及其性味、功效频数与频率分析；应用SPSS Modeler 18.0软件进行基于Apriori算法的关联规则分析；应用SPSS 24.0进行聚类分析。

2 结果

2.1 药物使用频次200张处方中共涉及药物103味，累计用药3350频次。使用频率在15%以上的药物有40种，用药频次位居前10的分别是红景天、土茯苓、天冬、焦白术、麦冬、鸡血藤、白芍、佛手、金荞麦、灵芝，见表1。

表1 药物使用频次（频率＞15%）

2.2 高频药物关联规则分析使用SPSS Modeler 18.0对使用频率＞15%的40味中药进行关联规则分析，使用Apriori建模进一步挖掘不同中药之间的配伍关系，设定支持度为15%，置信度为85%，最大前项数5，增益≥1等条件，得到药物关联规则29组，置信度为100%较多，因此按照支持度高低取值，支持度位于前10的分别是麦冬→天冬（57.216%）、白芍+麦冬→天冬（31.443%）、防风+麦冬→天冬（30.412%）、生黄芪+防风→焦白术（27.835%）、石斛+天冬→麦冬（27.32%）、北沙参+麦冬→天冬（25.258%）、北沙参+天冬→麦冬（25.258%）、预知子+麦冬→天冬（24.742%）、蛇莓+麦冬→天冬（24.742%）、生黄芪+麦冬→天冬（23.196%），见表2；高频药物关联网络化展示见图1。

表2 高频药物关联规则（置信度均为100.0%）

图1 高频药物关联网络展示

2.3 高频药物因子分析[8]对高频药物（使用频率＞15%），使用SPSS 24.0进行因子分析，在统计前完成KMO和Bartlett的球形度检验，KMO值为0.552＞0.5，Bartlett's球形度检验的近似χ2=2645.045，f=780，P=0，表明各变量间存在相关性，可进行因子分析，共提取得到14个公因子，依次为：红景天、土茯苓、天冬、焦白术、麦冬、鸡血藤、白芍、佛手、金荞麦、灵芝、防风、蛇莓、预知子、蜂房，累积方差贡献率为70.704%，表示可以涵盖大部分信息，见图2及表3。

表3 高频药物因子分析结果

图2 高频药物因子分析结果

3 讨论

分子靶向药物的出现意味着恶性肿瘤的治疗进入新时代，但其常见不良反应包括腹泻、皮疹、心血管不良反应等，严重影响患者生活质量、延误治疗时间［9］。如何减轻靶向药物的不良反应已经成为肿瘤康复的关键。

本研究中频次分析结果显示，林洪生教授使用中医药配合肺癌靶向治疗共涉及药物103味，高频药物为红景天、土茯苓、天冬、焦白术、麦冬、鸡血藤、白芍、佛手、金荞麦、灵芝等40味，占全部药物使用频率的81.90%，说明林洪生教授中医药配合肺癌靶向治疗用药规律集中，用药精当，直击主证。

益气健脾、平喘止咳之红景天作为核心药物，广泛分布于各关联规则组中。林洪生教授认为，肺癌靶向治疗的患者多为经历多次治疗无效、年老体弱或晚期虚劳患者，这类人群极度虚弱，不耐攻伐，在中医肿瘤用药康复方面，要通过扶正固本，培土生金来固护人体正气，调节机体阴阳平衡，增强机体抗病能力［10］。置信度反映规则预测的准确度，增益值越大，相关性越强。关联规则结果表明，1）益气固表药对：生黄芪、防风、焦白术、党参，表明肺癌扶正补气为先，“有形之血不能速生，无形之气所当急固”，气血阴阳，气为核心，此药对取玉屏风散之义，扶助正气林洪生教授每喜用之；2）润燥养阴，清金降火药对：北沙参、天冬、麦冬、石斛4药为沙参麦冬汤、二冬膏的核心药物组合，4药之间相须配伍，增强养阴润燥、平喘止咳的功效，多用于口干口渴，痰少干咳，甚则咯血等肺胃阴伤之表现；3）益气养阴药对：“善补阴者，阳中求阴；善补阳者，阴中求阳”，由于肺癌患者常见气阴两虚之征象，在补阴之品中加入党参、生黄芪、防风、红景天、灵芝等补气之品，阴阳互养，所效倍增；4）扶正祛邪药对：以预知子、蛇莓、蜂房、土茯苓为核心的祛邪药对，与补气之黄芪、白术、防风、党参等配伍使用，并与补阴之天冬、麦冬等相结合，固本与清源并施，扶正与祛邪并重。在肺癌分子靶向药物的治疗中，中医应以扶正固本为主要治疗原则，以减轻靶向药物的副作用，保障治疗的顺利进行［11］；5）养血活血，清热养阴药对：在肺癌靶向治疗中，皮疹出现率最高且较严重，林洪生教授认为肺癌靶向治疗药物属热，长期服用导致热毒内蕴，肺脏外合皮毛，热毒外达，故靶向药物相关性皮疹多表现为红斑红疹，瘙痒脱屑。治疗以天冬、麦冬、北沙参等为核心的清热养阴药与鸡血藤、白芍等为核心的养血活血药对相结合，成为林洪生教授“自拟皮疹方”（石斛、麦冬、赤芍、金银花、白鲜皮）的核心药物组合；6）健脾止泻药对：白豆蔻、芡实等健脾之品合用防治肺癌靶向药物常见腹泻症状；7）行气解郁药对：香附、枳壳为核心药对，肺气阻郁，宣降失司，气机不利，故血行受阻，津失输布，痰凝气滞，瘀阻络脉，日久形成肺积；腹胀、抑郁等［12］症状多责之气滞，既病之后，忧思伤脾，脾主运化，水谷不行，发为腹胀［13］。

从40味高频药物提取14个公因子，每个公因子分别代表林洪生教授中医肿瘤康复用药配合肺癌靶向治疗的常用药物组合类别，中药荷载系数表示应用权重。结合临床经验，对公因子进行了归纳。两者所得药对中成分相似的有：F2、F11、F13、F14（驱邪扶正药对）；F3（清金降火药对）；F4（健脾止泻药对）；F7（养血活血，清热养阴药对）；F10（益气固表药对），具有特色的公因子F1，F5，F6，F8，F9。F1与F5组合相似：钩藤平肝熄风，川牛膝引血下行，活血利水，二者配伍，取天麻钩藤饮之义，配法半夏、大腹皮消水肿、利痰湿，诸药配伍主要用于肝阳上亢兼痰湿中阻之酪氨酸激酶抑制剂引起的高血压。钩藤、川牛膝、法半夏三者也被临床药理学证实具有改善心脑血管疾病的作用；F6：白芍、鸡血藤、延胡索、莪术、佛手，主要用于血虚兼血瘀患者，白芍、鸡血藤“去瘀血，生新血，流利血脉”，瘀血是肺癌患者常见病理因素，“瘀血不去，新血难生”，在此药对的基础上，配伍延胡索、莪术、佛手等活血化瘀之品可改善血虚之候，升高血象；F8：佛手调气，气行则血行，莪术行气破血、消积止痛，肺癌患者气虚则滞，情志不畅，肝失疏泄，亦可气滞血瘀；F9：浙贝母、法半夏、桑白皮化痰止咳，茯苓与桑白皮合用利水消肿，4药配伍主要用于肺气不宣而痰热喘咳者。

在肺癌靶向治疗中，中医综合康复方法应贯穿治疗始终，“五治”中的中医防护治疗为基本原则，扶正固本为纲领要略，在防治患者不良反应的前提下，稍加祛邪之品以增强西医治疗的敏感性与疗效［14］。具体可采用补益气血、健脾和胃、益气养阴、健脾利湿、养血祛风等治则治法，以减轻西医治疗的副作用，保障治疗的顺利进行。同时可根据病机特点及患者自身体质辨证加减，采用活血散结、清热解毒等治法［15］。

综上所述，本研究根据林洪生教授肺癌分子靶向治疗配合中医用药规律分析，围绕“五治五养”的康复指导思想，科学、客观地得出了中医肿瘤康复用药在配合肺癌靶向治疗中的核心药物及主要治法。本研究利用频次分析、关联规则、因子分析方法使中药特征结果简单、客观、准确。但数据分析仅提示潜在相关关系，相关结论尚需要进一步验证。