李婷 刘双 逯嘉 王丹霞 夏岚

肺结核是一种经呼吸道传播的慢性传染病，在全球范围内广泛传播。近年来，四川省每年报告的肺结核患者数位居全省甲、乙类传染病发病数首位，也是我国肺结核疫情最严重的省份之一［1］。与急性传染病不同，慢性传染病具有长潜伏期、症状不明显、病程长或迁延不愈的特点。随着社会经济的发展，许多疾病特别是慢性病的发病年龄也会发生变化，如不注意其变化趋势，则疾病防治效果会受到很大影响［2］。因此，笔者通过分析四川省近10年来肺结核发病年龄变化趋势，为确定防控重点人群，制定合理的筛查、治疗策略，以及全省结核病防控提供科学依据。

资料和方法

一、资料来源

通过《中国疾病预防控制信息系统》子系统《传染病报告信息管理系统》，收集2011—2020年四川省报告的肺结核患者相关数据。根据《WS 288—2017肺结核诊断》［3］标准，本研究肺结核患者中包括结核性胸膜炎患者。人口基数来源于《中国疾病预防控制信息系统》子系统《基本信息系统》报告的四川省常住人口数（2011—2020年）。本文中的发病率指报告发病率。

二、统计学分析

使用Excel 2016软件建立数据库。（1）年龄变化分析：平均发病年龄按照导出报表的年龄组（0～9岁每1岁1个年龄组，10岁及以上每5岁1个年龄组，至≥85岁组）的中位值和年龄组病例数进行计算，≥85岁组按87.5岁计算。利用线性回归模型探讨平均发病年龄与年份之间的关系，采用t检验对线性回归模型中回归系数β值进行统计学分析，β表示平均每年的增幅变化［4］。以P＜0.05为差异有统计学意义。（2）发病趋势分析：按年龄分为0～14、15～24、25～34、35～44、45～54、55～64、≥65岁7组。各年龄段发病的时间趋势分析采用美国癌症研究所开发的JoinPoint 4.9.0.0软件进行。JoinPoint回归模型由Kim 等［5］在2000年提出，核心思想是根据疾病分布的时间特征建立分段回归，通过若干连接点将研究时间分割成不同区间，并对每个区间进行趋势拟合和优化，进而更详细地评价全局时间范围内不同区间特异性的疾病变化特征［6］。本研究采用对数线性模型对发病率进行拟合，ln（y）=α+βx+ε，其中，y为发病率，x为年份，α为常数项，β为回归系数，ε为随机误差项。趋势变化用年度变化百分比（annual percent change，APC）及其95%CI表示，公式：APC=（eβ-1）×100%；2011—2020年发病率的总体变化趋势用平均变化百分比（average annual percent change，AAPC）及其95%CI表示，公式：AAPC=｛exp（∑wibi/∑wi）-1｝×100%，其中，bi表示每一段趋势的斜率系数，wi表示每一段趋势的持续时间［5，7］。同时，用Z检验分析趋势变化结果是否有统计学意义。在趋势描述时“上升”或“下降”仅用于变化趋势有统计学意义，如果趋势变化没有统计学意义，则用“平稳”表示。采用JoinPoint软件分析时，根据观测值数量，分析2011—2020年数据时设置最大连接数量为1（即趋势最多分为2段），分析2015—2020年数据时设置最大连接数量为0（即趋势最多分为1段）。为消除年龄结构的影响，以2010年第六次人口普查数据中全国分年龄的人口作为标准人口计算标化发病率的APC和AAPC。

结果

一、发病概况与平均发病年龄分析

四川省2011—2020 年共计发现肺结核患者56.73万例，各年度分别为65 250、64 476、62 789、58 595、57 135、56 420、55 031、51 015、50 337 和46 218例。平均发病年龄从2011年的44.19岁逐年上升至2020的45.45岁，每年增加0.104岁（β=0.104，P=0.008）。男性平均发病年龄增幅较快，每年约增加0.153岁（β=0.153，P=0.001），而女性平均发病年龄与年份之间相关性无统计学意义（β=0.025，P=0.666）。肺结核发病率从2011年的81.14/10万下降至2020年的55.19/10万（β=-0.034，P=0.000），年递降率为4.19%，男性和女性发病率均呈下降趋势（β值分别为-0.243 和-0.590，P值均为0.000），见表1。

表1 2011—2020年四川省肺结核平均发病年龄和发病率变化情况

二、各年龄段人群历年发病率和趋势分析

10年累计，四川省肺结核发病数最多的为15～24岁组（103 391例），发病率最高的为≥65岁组（96.94/10万），发病数最少和发病率最低的均为0～14岁组（11 269例，8.41/10万）。10年间，发病率最高的年龄段从2011年的≥65岁（113.08/10万）转变为2020年的15～24岁（89.77/10万），15～24岁发病率在各年间均处于高位，且2019年起跃升至首位，见表2。分性别看，全人口男性发病率（95.26/10万）高于女性（42.82/10万），且各年龄段发病率均是男性高于女性，见表3。

2011—2020年各年龄段人群肺结核发病率趋势分析结果显示，25岁及以上人群发病率呈下降趋势，25～34、35～44、45～54、55～64、≥65岁组的发病率分别从2011年的87.83/10万、77.89/10万、97.37/10万、121.07/10万和113.08/10万下降至2020年的62.85/10万、40.57/10万、58.23/10万、62.67/10万和73.43/10万。以全国人口作为标准人口，计算各年度标准化发病率进行JoinPoint回归分析发现，全人群肺结核报告发病率在2011—2020年呈下降趋势（AAPC=APC=-4.0%，95%CI：-4.7%～-3.3%）。分年龄段来看，25～34、35～44、45～54、55～64、≥65 岁组AAPC分别为-4.5%（95%CI：-7.8%～-1.1%）、-7.7%（95%CI：-8.9%～-6.6%）、-4.9%（95%CI：-8.9%～-0.8%）、-6.8%（95%CI：-8.0%～-5.6%）和-4.6%（95%CI：-5.8%～-3.4%）。0～14岁（AAPC=0.3%）和15～24 岁（AAPC=-0.4%）人群发病率变化平稳（P值均＞0.05）。但0～14岁女童10年间发病率呈上升趋势，AAPC为4.6%（95%CI：1.3%～8.0%）。男性除0～14、15～24岁组变化平稳外，其余各年龄组发病率均呈下降趋势，其中，35～44岁组下降最明显（AAPC=-7.9%，95%CI：-8.9%～-6.9%）；女性35～64岁年龄段发病率呈下降趋势，其中，55～64岁组（AAPC=-7.9%，95%CI：-8.8%～-6.9%）下降幅度高于男性（AAPC=-6.5%，95%CI：-7.9%～-5.2%），15～34岁变化平稳，0～14岁

呈上升趋势（AAPC=4.6%，95%CI：1.3%～8.0%）。细分阶段来看，2015—2020年间0～14岁儿童的发病率呈上升趋势，APC为9.2%（95%CI：4.1%～14.4%）。且女童发病率（APC=10.4%，95%CI：4.7%～15.7%）较男童（APC=8.3%，95%CI：2.7%～14.2%）上升更为迅速。此外，15～24岁女性发病率在2016—2020年间也呈上升趋势（APC=8.5%，95%CI：1.3%～16.3%）。

三、不同地区儿童和青少年肺结核发病率变化

将2015—2020年0～14、15～24岁儿童和青少年肺结核发病率分地区分析，结果显示，0～14岁儿童发病率呈上升趋势的有广元市［2015 年发病19例，发病率为4.76/10万；2020年发病27例，发病率为6.53/10万；AAPC为8.1%（95%CI：0.3%～16.4%）］和凉山州［2015年发病154例，发病率为13.40/10万；2020年发病686例，发病率为56.10/10万；AAPC为24.8%（95%CI：5.6%～47.5%）］，其余各市（州）变化平稳。15～24岁青少年发病率呈上升趋势的有成都市［2015年发病1077例，发病率为42.91/10万；2020年发病880例，发病率为58.15/10 万；AAPC为13.7%（95%CI：2.6%～26.0%）］和凉山州［2015年发病1078例，发病率为136.95/10万；2020年发病2058例，发病率为278.47/10 万；AAPC为14.9%（95%CI：8.9%～21.2%）］；呈下降趋势的有广元市［2015年发病621例，发病率为160.72/10万；2020年发病270例，发病率为78.65/10万；AAPC为-12.2%（95%CI：-17.8%～-6.2%）、遂宁市［2015年发病464例，发病率为多少106.51/10万；2020年发病218例，发病率为55.60/10万；AAPC为-6.6%（95%CI：-10.1%～-2.3%）］和南充市［2015年发病数709例，发病率为68.82/10万；2020年发病427例，发病率为52.77/10 万；AAPC为-5.3%（95%CI：-9.2%～-1.2%）］，其余各市（州）变化平稳。

讨 论

一、肺结核疫情总体下降，平均发病年龄小幅增加

本研究基于2011—2020年四川省连续监测数据分析肺结核发病趋势及年龄变化。纵观10年全人群肺结核发病率，从2011年的81.14/10万降至2020年的55.19/10万，年递降率为4.19%，高于世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报告的2013—2017年全球结核病的发病率年递减率（约2%），与WHO非洲区域（4%）相近。这说明四川省“十二五”“十三五”两个结核病防治规划的实施成效显著，肺结核疫情总体呈下降趋势。本研究发现，一方面，四川省肺结核平均发病年龄出现缓慢的后移趋势，从44.19岁上升至45.45岁，男性平均每年约增加0.153岁，女性则变化平稳。另一方面，四川省肺结核发病率最高的年龄段从2011年的≥65岁（113.08/10万）前移至了2020年的15～24岁（89.77/10万）。分年龄、性别来看，25岁及以上男性和全人群、35～64岁女性发病率呈下降趋势但0～14岁女童和男童分别在2011—2020和2015—2020年间发病率呈上升趋势，15～24岁女性发病率在2016—2020年间也呈上升趋势。综上来看，平均发病年龄的缓慢增加并不是由低年龄段人群发病率下降造成的，更可能与人口老龄化有关，即老龄人口增多且高年龄组发病率高，出现平均发病年龄增加的现象。

二、老年人发病率仍处于高位，但呈逐年下降趋势

10年间年均发病率最高的是65岁及以上老年人（96.94/10万），与袁薇等［8］对贵州省2006—2017年的研究结果（60 岁以上老年人发病率最高，为270.01/10万）相似。这说明老年人仍是肺结核的易感人群，可能与其感染基数大、暴露时间长、免疫功能衰退、糖尿病等各种慢性疾病共患及心理精神状态等诸多因素有关，其对结核病疫情构成的影响不容忽视。因此，应注重对老年人的年度健康体检，特别注意患有慢性疾病的老年患者，重点开展胸部X线摄片检查。同时，由于结核病防治知识知晓率随年龄增长呈下降趋势［9］，应加强老年人群结核病防治知识的健康教育。但是，65岁及以上老年人报告发病率以平均每年下降4.6%的速度从2011年的113.08/10万下降至2020年的73.43/10万。一方面，可能由于近年来老年人营养状况改善，抵抗力有所提高，内源性复燃减少；另一方面，也说明四川省全面实施现代结核病控制策略卓有成效。

三、发病年龄高峰大幅前移，学龄段青少年发病有上升势头

值得注意的是，四川省肺结核发病高峰年龄段在10年间出现了大幅前移，从2011年的≥65岁（113.08/10万）前移至了2020年的15～24岁（89.77/10万），后者发病率在各年间均处于高位，且2019年起跃升至首位。这与全国和其他省份的研究结果不符。全国2004—2019年的各个阶段肺结核发病率高峰都在70～74岁年龄段［10］；云南省2005年发病高点在70～74 岁年龄段（193.46/10万），2015年发病高点虽然在65～69岁年龄段（119.33/10万），但是70～74岁年龄段的发病水平仍然处于高位（108.07/10 万）［2］；贵州 省2006—2017年60岁以上老年组每年发病率均高于其他年龄组［9］。此外，15～24岁女性在2016—2020年间发病率呈上升趋势。云南的研究也得到类似的结果（15～19岁组发病率从2007年起开始回升，到2014年达到最高峰61.56/10万）。由于15～24岁正处于高中到大学的学龄阶段，所以该年龄组疫情的升高可能与近年来学校结核病防控工作不断深入，通过关口前移开展入学体检、发现1例即启动密切接触者筛查等措施将患者发现水平提升有关。前期研究也发现，四川省无论是学生肺结核患者占比还是报告发病率均高于国家平均水平，防疫形势严峻［11］。这提示15～24岁青年在四川省应当被作为肺结核防控重点人群。该年龄段人群活动频繁，疾病传播风险高，肺结核发病率上升说明结核病正在传播，防控工作的重点就应是主动发现传染源，切断传播途径。因此，应当及时发现、隔离、治疗家庭内肺结核患者，同时加强肺结核患者家庭内密切接触者筛查，尤其是让学生及家属积极接受筛查，对符合条件的对象开展预防性治疗；同时，还要深入开展对青年人群发病率上升的市（州）的原因分析。此外，可以推测其他人群聚集场所（如监狱等）也可能存在类似的问题，对这些重点场所同样应予以关注。

四、儿童发病率回升，儿童结核病防控应引起重视

本研究还发现，0～14岁男童和女童肺结核发病率均在2015年后呈上升趋势，且女童较男童上升更为迅速。前期对四川的研究也得出2015年后0～14岁儿童发病率明显出现上升的结论［12］。这与全国及其他各省逐渐下降的趋势不同，且8.41/10万的年均报告发病水平远高于福建、浙江等地区［13-15］。苏茜等［12］细分儿童年龄组后发现，2009—2018年0～岁组逐渐下降，1～岁和5～岁组趋于稳定，10～14岁组持续上升，近几年尤为明显。这些差异与变化可能受生物、社会、防控工作等综合因素影响。儿童肺结核在过去很长一段时间里都被社会各界所忽视［16］，近年来对儿童肺结核重视程度的变化直接影响儿童肺结核防控工作的开展及报告发现水平。10～14岁儿童受卡介苗保护力消退、学习压力致使缺乏营养和锻炼、社会接触增加等影响而使得发病风险较高，且随着学校结核病防控工作不断深入，对年长儿童结核病的主动发现也显著提高。此外，作者前期研究显示，2020年新型冠状病毒肺炎疫情强化干预期间，因体检延迟、校内聚集减少等原因，学生结核病患者登记例数在全人群中降幅最大［17］。然而本研究发现0～14 岁儿童发病率在2020年出现了较大幅度上升。有研究指出，由于居家时间的延长和患者就诊延误的增加，家庭内成员间的结核病传播和感染机会也随之上升［18-19］；对有家庭内接触者的儿童，被动吸烟会增加感染结核病的风险［20］。可推测不排除因新型冠状病毒肺炎疫情所导致家庭内肺结核患者延误诊疗、家庭内传播机会增加而导致低龄儿童被感染。后续应进一步细分儿童年龄段、采用分析性研究方法开展研究来印证这一结论。同时，各地应当继续落实新生儿卡介苗免疫接种工作，及时发现、隔离、治疗家庭内肺结核患者，同时加强肺结核患者家庭内密切接触者筛查，让患儿及家属积极接受筛查，必要时进行预防性治疗。

五、不同地区呈现不同疫情特征，要因地施策开展防控

分地区来看，成都市2015年以来15～24岁青少年发病率上升较快，引起该现象的原因可能与四川省开创性地实施了大规模跨区域的民族地区“9+3”免费职业教育计划（即在9年义务教育的基础上，组织四川民族地区初中毕业生和未升学的高中毕业生到四川内地优质职业院校）有关。该计划于2009年在藏区启动实施，2014年扩大到大小凉山彝区［21］。成都作为接受“9+3”职业教育学生最多的地区，由于藏区、彝区结核病疫情本身较重，因此，输入学校结核病疫情的风险增加，加之防控措施落实较好，故该年龄段发病率上升较为明显。据此，成都市应在做好新生入学体检的基础上，增加对有民族地区生源的学校的学生体检频次。广元市和凉山州0～14岁儿童发病率呈上升趋势，尤其后者上升幅度较大（发病率6 年内翻3 倍有余）。一项2009—2011年的调查显示，四川省有6.58%的乡卡介苗接种率在90%以下［22］；一项2014年凉山州乡镇免疫规划工作调查显示，乡镇卫生院计划免疫工作规范性普遍不足［23］。因此，凉山州儿童和青少年肺结核发病率均上升，要考虑卡介苗接种率不足的因素。另外，儿童肺结核治疗管理质量不高、学校疫情上升、整体疫情趋于严重（文献报道凉山州2016—2020年肺结核发病率年均增长3%［11］）等也是可能的原因。广元市青少年发病率下降但儿童发病率上升，且文献报道其2016—2020年肺结核发病率年均下降9.9%［11］，则儿童发病率上升更应考虑卡介苗接种率不足、儿童肺结核治疗管理质量不高等因素。此外，儿童肺结核发病率上升是否与女性生育期发病率上升有关，还需要进一步开展年龄-期间-队列模型等深入研究。对上述两地，应加强督查，提高新生儿卡介苗接种率，同时，要对儿童结核病定点医院进行培训和技术指导，提升诊断治疗和管理水平。凉山州还要加大学校结核病防治力度，加强对新生入学体检的质量控制，对学生及教师患者的密切接触者及时开展筛查，防止出现结核病聚集性事件。

综上所述，虽然四川省肺结核疫情总体下降，但25岁以下儿童和青少年发病率在近几年呈上升趋势，传播风险较高。虽然这一情况可能说明学校结核病防控等措施不断加强，发现水平有所提高，但是仍然应引起高度重视，进一步加大投入，以主动发现传染源、切断传播途径为防控重点，针对不同年龄段儿童和青少年开展综合防控。同时，还要关注发病率高的65岁及以上老年人，应针对各类重点人群和不同地区采取针对性的防控措施。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献李婷：直接参与（酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据）、文章撰写（起草文章）、工作支持（统计分析）；刘双：直接参与（实施研究、采集数据）；逯嘉：直接参与（采集数据）、工作支持（统计分析、支持性贡献）；王丹霞：工作支持（统计分析、支持性贡献）；夏岚：直接参与（酝酿和设计实验）、文章撰写（对文章的知识性内容作批评性审阅）、工作支持（指导、支持性贡献）