张 亮 黄 海 乔小磊 赵大勇 陆 琳 高登璐 王 宇 李 奎 薛云丽,*

痔疮是直肠末端黏膜下和肛管皮肤下静脉丛淤血、扩张、屈曲所形成的柔软静脉团，是临床上最常见的肛肠疾病之一[1-2]。痔疮的主要症状及体征是肛门疼痛坠胀、反复发作的便血、肛门肿物、便秘、肛周潮湿、瘙痒等。痔疮患者长期慢性便血可引起贫血；脱出物不能回纳则出现嵌顿导致疼痛加重；痔疮刺激肛门周围皮肤致分泌物增多，引起肛周湿疹，表现为瘙痒难忍；痔疮可引起和加重便秘，而便秘可引发胃肠动力障碍、心绞痛、脑卒中及精神异常等慢性疾病。一项研究结果显示我国肛肠疾病患病率为50.10%，痔疮患病率为49.14%，其中痔疮患病人数占所有肛肠疾病患病人数的98.09%[3]。

槐芩软膏是国家食品药品监督管理局批准生产的中药6 类新药，主要成分为槐角（炒）、赤芍、牡丹皮、当归、防风、枳壳、黄芩、制川乌，具有清热止血、消肿止痛功效，用于Ⅰ、Ⅱ期内痔或混合痔兼有内痔Ⅰ、Ⅱ期湿热下注证，症见便血、坠痛、局部不适、痔核脱垂。本品于2004年9月经国家食品药品监督管理局批准进行了Ⅱ、Ⅲ期临床研究[4]。研究结果显示槐芩软膏治疗内痔湿热下注证疗效显著且安全性高。本研究从中国医疗支付方的角度，以目前市场上治疗痔疮的常用中药品种复方片仔癀痔疮软膏作为比较对象，对槐芩软膏治疗内痔进行药物经济学评价，为临床决策，以及国家医保目录的动态调整和专利药谈判提供一定参考价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究基于在33 个临床单位开展的Ⅳ期临床试验，随机选择1 000 例受试者，对照药物为目前治疗Ⅰ、Ⅱ期内痔的主流药品之一复方片仔癀痔疮软膏，1∶1 随机分为槐芩软膏组和复方片仔癀痔疮软膏组。

纳入标准：1）符合西医内痔、混合痔诊断标准[5]，内痔分期为Ⅰ、Ⅱ期，以便血为主要症状；2）符合中医湿热下注证辨证标准[6]；3）年龄在18～75 岁；4）自愿参加并签署了知情同意书。排除标准：1）哺乳期、妊娠期或3 个月内准备妊娠；2）过敏体质及对研究药物成分过敏；3）合并心血管、脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神疾病；4）明显排便障碍；5）合并其他肛门疾病并影响本病疗效，如肛管直肠肿瘤、肛裂等；6）正在参加其他临床试验或近3 个月内参加过其他临床试验；7）研究者认为不适宜参与试验。

1.2 经济学评价模型

本研究分别选用便血、疼痛、肛门不适、痔黏膜4 个症状疗效的总显效率作为效果指标进行成本-效果分析，其中总显效率=显效率+临床痊愈率。同时对1 000 例受试者，使用普适性量表五水平欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）测量了受试者的生命质量，根据中国的积分效用体系[7]，将其转化为效用值，并以此为基础，开展成本-效用分析。

本研究采用决策树模型来模拟内痔（湿热下注证）患者使用槐芩软膏或片仔癀痔疮软膏后的疾病进展和治疗情况。模型结构参考已发表文献[8]。内痔（湿热下注证）患者有两种治疗药物可供选择：使用槐芩软膏（以下简称“槐芩软膏组”）或使用复方片仔癀痔疮软膏（以下简称“片仔癀组”）来进行治疗。治疗结果根据临床疗效总显效率来确定。所有入组患者均采取门诊治疗，研究时长为用药疗程7 d。见图1。

图1 决策树模型结构

1.3 评价方法

1.3.1 成本-效果分析本研究效果指标分别选用了便血、疼痛、肛门不适、痔黏膜4 个症状疗效的总显效率，并对两组的平均治疗成本进行计算，从而计算增量成本-效果比[9]，来评价两组的经济性。本研究仅计算直接医疗成本，包括药品成本、门诊诊察成本、实验室检查成本以及非显效患者症状改善成本，暂不考虑不良反应成本。

1）药品成本 本研究通过查询药智网，槐芩软膏在各省最新的中标价格为105 元/盒。复方片仔癀痔疮软膏为OTC 药品，其最新零售价格为59.80 元/支。根据试验规定的用法用量，计算复方片仔癀痔疮软膏疗程费用。槐芩软膏组与片仔癀组疗程费用见表1。

表1 槐芩软膏组与片仔癀组疗程费用

2）门诊及实验室等检查成本 由于两种研究药物均为外用药物，门诊处方即可获得，因此本研究还纳入了其他门诊成本，包括门诊诊察费用、实验室等检查成本。根据公式：门诊诊察费用=门诊诊察单价×疗程内诊疗次数、实验室等检查成本=∑实验室等各项检查项目单价×疗程内检查次数计算得门诊诊察费用、实验室等检查成本。门诊诊察费、实验室等检查费用单价来源于医疗机构抽样数据，为抽样地区平均门诊诊察单价和实验室检查项目单价。疗程内诊察次数和实验室等检查次数根据临床试验获得。门诊诊察费为12.76 元，实验室检查费用合计为91.69 元。见表2。

表2 门诊诊察和实验室检查费用

对于非显效患者，在使用槐芩软膏或者复方片仔癀痔疮软膏后，其症状没有得到明显改善，需要进一步治疗痔疮，改善症状。本研究假设治疗后非显效患者会进行一次门诊访视，并继续采用原治疗方案进行再次治疗，治疗1 个疗程。在使用槐芩软膏或复方片仔癀痔疮软膏后各组的症状改善费用见表3，单项症状的改善费用见表4。

表3 非显效患者症状改善费用(元)

表4 单项症状改善费用(元)

1.3.2 成本-效用分析常用的效用指标为质量调整生命年（quality-adjusted Life Years,QALYs），常用的评级指标为增量成本-效用比。本研究的效用数据来源于临床试验研究，试验采用EQ-5D-5L 对1 000 例受试者经槐芩软膏组或片仔癀组治疗后进行了生命质量调查，并采用中国效用积分体系转换至效用值[7]。便血、疼痛、肛门不适和痔黏膜的转换效用值结果如下表5。

表5 患者效用值

1.3.3 敏感性分析本研究将对槐芩软膏组和片仔癀组的药品成本、门诊诊察费用、实验室检查费用、非显效状态症状改善成本、各指标的总显效概率参数上下变动20%，获得单因素敏感性分析的参数值，并绘制龙卷风图来展示单因素敏感性分析的结果。在概率敏感性分析部分，本研究将采用二阶蒙特卡洛模拟进行10 000 次迭代抽样进行概率敏感性分析，预估在3 倍人均国内生产总值（gross domestic product,GDP）水平下，槐芩软膏组具有成本-效果优势的概率。

1.3.4 疗效参数本研究疗效参数来源于槐芩软膏与复方片仔癀痔疮软膏的临床试验数据。临床主要疗效指标有便血、疼痛、肛门不适、痔黏膜，采用最后一次随访时的显效率（%）=（显效例数+临床痊愈例数）/总例数×100%作为结果评价指标。

症状疗效评定标准参考《中药新药临床研究指导原则2002》[10]《22 个专业95 个病种中医诊疗方案，2010》[11]制定。1）便血：临床痊愈，便血停止；显效，便血症状量化程度降低2 个等级；有效，便血症状量化程度降低1 个等级；无效，未减少。2）疼痛：临床痊愈，疼痛消失，视觉模拟评分法（VAS）评分为0 分；显效，明显减轻，疼痛症状量化程度降低2 个等级；有效，有所缓解，疼痛症状量化程度降低1 个等级；无效，无改善。3）肛门不适：临床痊愈，肛门不适症状消失；显效，明显减轻，肛门不适症状量化程度降低2 个等级；有效，有所缓解，肛门不适症状量化程度降低1 个等级；无效，无好转。4）痔黏膜：临床痊愈，痔黏膜恢复正常或轻度纤维化；显效，痔黏膜症状量化程度降低2 个等级；有效，痔黏膜症状量化程度降低1 个等级；无效，未好转。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0 软件分析，安全性选用安全性数据集进行分析，疗效分析分别选用全分析集和符合方案集的数据进行分析。

2 结果

2.1 疗效比较

槐芩软膏组疗效较片仔癀组在便血、疼痛、肛 门不适、痔黏膜改善方面更优，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 槐芩软膏组和片仔癀组疗效比较[例(%)]

2.2 成本-效果分析

分别以便血、疼痛、肛门不适和痔黏膜为主要结果指标时，与片仔癀组相比，槐芩软膏组费用分别降低26.07 元、63.98 元、45.48 元、40.22 元，显效率分别提高7.34%、21.71%、14.55%、11.96%，槐芩软膏组均具有成本-效果优势。见表7。

表7 槐芩软膏组和片仔癀组成本-效果比较

2.3 成本-效用分析

分别以便血、疼痛、肛门不适、痔黏膜为主要结果指标，结合槐芩软膏组与片仔癀组成本、质量调整生命天（QALDs）、质量调整生命年（QALYs）指标，进行成本-效用分析。与片仔癀组相比，槐芩软膏组费用分别降低26.07 元、63.98 元、45.48 元、40.22元，分别可以多获得0.06、0.16、0.12、0.05 QALDs，还分别可多获得0.000 16、0.000 44、0.000 34、0.000 12 QALYs，槐芩软膏组具有成本-效用优势。见表8。

表8 槐芩软膏组和片仔癀组成本-效用比较

2.4 敏感性分析

2.4.1 单因素敏感性分析本研究在基础分析的结果之上，对槐芩软膏组和片仔癀组的药品成本、门诊诊察费用、实验室检查费用、非显效状态症状改善成本、便血/疼痛/肛门不适/痔黏膜显效概率进行单因素敏感性分析，变动幅度为±20%，其中显效概率的最高值取100%。当以便血为主要结果指标时，结果显示，对两组成本差值影响较大的前4 个因素分别是片仔癀组的药品成本、槐芩软膏组的药品成本、片仔癀组和槐芩软膏组便血显效的概率（图2）。当以疼痛为主要结果指标时，结果显示，对两组成本差值影响较大的前4 个因素分别是片仔癀组的药品成本、槐芩软膏组的药品成本、片仔癀组和槐芩软膏组疼痛显效的概率（图3）。当以肛门不适为主要结果指标时，结果显示，对ICER 影响较大的前4 个因素分别是片仔癀组的药品成本、槐芩软膏组的药品成本、槐芩软膏组和片仔癀组肛门不适显效的概率（图4）。当以痔黏膜为主要结果指标时，结果显示，对ICER 影响较大的前3 个因素分别是片仔癀组的药品成本、槐芩软膏组的药品成本、槐芩软膏组痔黏膜显效的概率（图5）。

图2 单因素敏感性分析龙卷风图-便血

图3 单因素敏感性分析龙卷风图-疼痛

图4 单因素敏感性分析龙卷风图-肛门不适

图5 单因素敏感性分析龙卷风图-痔黏膜

2.4.2 概率敏感性分析当研究中有多个不确定性参数时，每个参数的分布及各参数之间的关系可能比较复杂难以用单因素敏感性分析进行处理，因此需要采用概率敏感性分析来模拟多个因素同时变化时，不同单位健康产出意愿支付值下研究方案经济的概率。本研究主要对临床数据、成本数据、效用数据进行了概率敏感性分析。

在阈值为3 倍全国人均GDP 水平下，分别以便血、疼痛、肛门不适、痔黏膜为结果指标时，槐芩软膏组具有成本-效用优势的概率分别为66.81%、75.74%、80.08%、65.63%，概率敏感性分析结果见图6～9。

图6 阈值为3 倍全国人均GDP 时ICUR 概率分布 散点图-便血

3 讨论

一项于2013—2014年开展的对我国大陆地区21 个省（自治区、直辖市）城市居民常见肛肠疾病流行病学调查结果显示，城市居民肛肠疾病患病率为51.14%，其中以痔疮的患病率最高，占50.28%[12]。一项对上海市奉贤区5 个农村社区18～80 岁居民的流行病学调查结果显示，痔疮的总患病率为40.27%，其中男性32.30%，女性46.22%，女性患病率明显高于男性[13]。宁夏地区痔疮总患病率为52.4%[14]。而基于奥地利人群的研究结果显示在2008—2009年参加结直肠癌筛查全民健康计划的成年人中，38.93%患有痔疮[15]。韩国患者自报的痔疮总患病率为14.4%，经医生诊断的痔疮总患病率为7.2%[16]。美国的流行病学调查结果显示，痔疮的患病率为4%～55%，每年就诊人数接近400 万，45～65 岁人群患痔疮的风险最高[17]。在美国痔疮是第三常见的门诊胃肠道疾病诊断，每年有近400 万的痔疮患者于门诊和急诊科就诊，造成了巨大的经济损失和个人痛苦[18]。2014年，140 万的美国痔疮患者花费了7.70 亿美元，包括3.22 亿美元的医师费用报销、3.61 亿美元的门诊设施消耗报销和8 800 万美元的处方药报销。痔疮 是韩国成年人最常见的肛门疾病[19]。韩国国民健康保险公司报道，痔疮手术是第二常见的手术，约22 万人在2012年接受了手术来治疗痔疮，在国民健康保险公司报销中占有很大比例，总计1 823 亿韩元[17]。痔疮的治疗目的重在消除、减轻症状。消除痔疮的症状较改变痔疮的大小更具有意义，应将痔疮的症状（如便血、疼痛等）的消除和减轻视为评价治疗效果的标准。

图7 阈值为3 倍全国人均GDP 时ICUR 概率分布 散点图-疼痛

图8 阈值为3 倍全国人均GDP 时ICUR 概率分布 散点图-肛门不适

图9 阈值为3 倍全国人均GDP 时ICUR 概率分布 散点图-痔黏膜

从成本-效果分析结果来看，当以便血为主要结果指标时，与片仔癀组相比，费用低26.07 元，显效率高7.34%，槐芩软膏组具有成本-效果优势。当以疼痛为主要结果指标时，与片仔癀组相比，槐芩软膏组费用低63.98 元，显效率高21.71%，槐芩软膏组具有成本-效果优势。当以肛门不适为主要结果指标时，与片仔癀组相比，槐芩软膏组费用低45.48 元，显效率高14.55%，槐芩软膏组具有成本-效果优势。当以痔黏膜为主要结果指标时，与片仔癀组相比，槐芩软膏组费用低40.22 元，显效率高11.96%，槐芩软膏组具有成本-效果优势。综上，与片仔癀组相比，槐芩软膏组的成本更低、效果更好。

从成本-效用分析结果来看，当以便血为主要结果指标时，与片仔癀组相比，槐芩软膏组费用低26.07 元，且可以多获得0.06 QALDs，增量QALYs 为0.000 16，槐芩软膏组具有成本-效用优势。当以疼痛为主要结果指标时，与片仔癀组相比，槐芩软膏组费用低63.98 元，且可以多获得0.16 QALDs，增量QALYs 为0.000 44，槐芩软膏组具有成本-效用优势。当以肛门不适为主要结果指标时，与片仔癀组相比，槐芩软膏组费用低45.58 元，且可以多获得0.12 QALDs，增量QALYs为0.000 34，槐芩软膏组具有成本-效用优势。当以痔黏膜为主要结果指标时，与片仔癀组相比，槐芩软膏组费用低40.22 元，且可以多获得0.05 QALDs，增量QALYs 为0.000 12，槐芩软膏组具有成本-效用优势。与片仔癀组相比，槐芩软膏组的成本更低，且可以多获得0.05～0.06 QALDs，因此槐芩软膏是优势方案。

从单因素敏感性分析结果来看，对两组成本差值影响较大的前4 个因素分别是片仔癀组的药品成本、槐芩软膏组的药品成本、槐芩软膏组和片仔癀组显效的概率。从概率敏感性分析结果来看，在阈值为3 倍全国人均GDP 水平下，槐芩软膏组具有成本-效用优势的概率在65.63%～80.08%。

综上所述，与片仔癀组相比，槐芩软膏组的成本更低、效果更好，因此槐芩软膏是优势方案。