李诗洲，何晓光，林 雁，李玉晓，杨 曦，王晓雨，杨声豪

（昆明医科大学第一附属医院耳鼻喉二科头颈外科，云南 昆明 650032）

原发灶不明颈部淋巴结转移癌（cervical metastatic carcinoma of unknow primary Site，CCUP），指经病史、体格检查、内窥镜检查、超声、CT 和/或MRI 影像学检查后，无任何原发癌灶，其诊断标准包括病史、体格检查、内窥镜检查、超声、CT 和/或MRI 检查等[1-2]。许多患者一开始都是“未知的原发肿瘤”，但大多数都是通过仔细的体检、内窥镜检查和影像学检查确定的原发肿瘤[3]。只有这样的评估之后，患者才能被归类为原发不明的颈部转移癌（neck cancer with an unknown primary，NCUP），NCUP 是更具体、合适的缩写，而不是CCUP[1]，因为后者也通常用于原发灶不明的锁骨以下广泛的系统性癌症转移。全世界每年有超过80 万名患者被诊断为头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC），其死亡率接近50%。NCUP 占发头颈部癌约1%～7%[4]，随着寻找原发肿瘤的范围的扩大，这一比例下降[5]。在现代影像技术及进行广泛的内镜检查后，不明原发肿瘤的百分比降至3%以下[6]。无法发现原发部位的原因可能包括肿瘤体积小、位置隐蔽（例如扁桃体隐窝）、生长速度缓慢和原发肿瘤可能消退等[7]。除T1 声门癌外，头颈部鳞状细胞癌易于发生淋巴结转移，高达75%的下咽癌和90%的鼻咽癌在诊断时出现淋巴结转移，与同等的T 期淋巴结阴性原发灶相比，颈部转移淋巴结与预后更差[8]。从回顾性研究中获得的知识和治疗患者的经验，构成了原发灶不明颈部淋巴结转移鳞状细胞癌患者治疗策略的基础。

1 资料与方法

1.1 病例资料

分析昆明医科大学第一附属医院2018 年9 月至2020 年12 月首诊首治23 例原发灶不明颈部淋巴结转移鳞状细胞癌患者的临床资料，随访至 2020 年12 月，随访时间为（20.04±7.38）月，后续诊治过程中予以定期随访、复查。本研究经昆明医科大学第一附属医院伦理委员会批准（伦理批件号：2021 伦理L 第55 号）。所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准[9]：（1）年龄≥18 岁；既往无恶性肿瘤病史；（2）以颈部淋巴结肿大为首诊主诉；（3）经颈部淋巴结活检证实淋巴结转移鳞状细胞癌；（4）入院后经体格检查，血常规及生化检查、鼻咽喉腔内镜检查、颈部及胸部增强CT/MRI，腹部超声等常规检查未能明确原发灶；（5）配合定期随访复查（每隔3 个月）。

排除标准：（1）病理类型不明确，或者诊断为其他类型转移癌，非鳞癌患者；（2）最终病检诊断为淋巴瘤；（3）原因不明或意外死亡者；（4）病例资料不完整欠缺者或者失访者；（5）拒绝接受规范化的治疗。

1.3 观察指标

选择患者的年龄、性别、原发部位是否明确、颈部淋巴结转移区域、肿瘤分期、P16+等作为分析指标，分析影响预后因素，结合相关文献资料探讨各因素对该类患者预后的影响。

1.4 统计学处理

采用SPSS25.0 软件包进行数据分析，采用单因素分析及Cox 回归分析，Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，Log-rank 检验进行统计学显著性分析，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料分析

男性患者18 例，女性患者5 例，各占78.26%、21.74%，年龄（52.74±13.73）岁，病程（3.69±3.66）月，有烟酒史患者数为15 例，占65.22%，无烟酒史8 例，占34.78%，EBV 阳性9 例，占39.13%，阴性14 例。随访时间为（20.04±7.38）月。截至随访时间结束存活的例数为19 例，占82.60%，死亡4 例，占17.40%。在后续诊治、随访过程中有部分患者最终明确原发灶，其中鼻咽癌5 例，占21.74%，扁桃体癌3 例，占13.05%，喉癌1 例，占4.35%，膀胱癌1 例，占4.35%，鳃裂囊肿癌1 例，占4.35%，舌癌2 例，占8.70%，食管癌2 例，占8.70%，原发灶不明8 例，见表1。

表1 患者基本临床资料[±s/n（%）]Tab.1 Basic clinical data of patients [±s/n（%）]

表1 患者基本临床资料[±s/n（%）]Tab.1 Basic clinical data of patients [±s/n（%）]

2.2 单因素分析及多因素分析

通过单因素分析，患者的生存预后与性别（P=0.194 ＞ 0.05）、病程（P=0.895 ＞ 0.05）、烟酒史（P=0.589 ＞ 0.05）、EBV+（P=1.000 ＞ 0.05）、淋巴结转移区域（P=0.660 ＞ 0.05）、P16+（P=0.194 ＞0.05）、原发灶是否明确均无相关性（P=1.000 ＞0.05），差异无统计学意义（P＞ 0.05），但与患者的年龄相关（P=0.024 ＜ 0.05），见表2。经过Cox 回归分析，性别（P=0.197 ＞ 0.05）、年龄（P=0.062 ＞0.05）、病程（P=0.655 ＞ 0.05）、烟酒史（P=0.519 ＞0.05）、EBV+（P=0.978 ＞ 0.05）、淋巴结转移区域（P=1.000 ＞ 0.05）、P16+（P=0.121 ＞ 0.05）、原发灶是否明确均无相关性（P=0.851 ＞ 0.05），差异均无统计学意义（P＞ 0.05），见表3。

表2 单因素分析结果[±s/n（%）]Tab.2 Results of single factor analysis [±s/n（%）]

表2 单因素分析结果[±s/n（%）]Tab.2 Results of single factor analysis [±s/n（%）]

表3 Cox 回归分析结果Tab.3 Results of Cox regression analysis

2.3 患者的生存曲线

运用Log-rank 检验对患者的性别、年龄、烟酒史、EBV+、P16+、淋巴结转移分区、N 分期、原发灶是否明确进行统计学显著性分析，用Kaplan-Meier 法绘制生序曲线。结果显示女性患者生存率相对于男性患者的低，但差异无统计学意义（P=0.167 ＞ 0.05），见图1。EBV+、P16+、烟酒史等差异均无统计学意义。见图2～图4。原发灶明确的患者生存率较高，原发灶不明的生存率较低，但差异无统计学意义（P=0.851 ＞ 0.05），见图5。在N 分期中，N 分期越后，生存率越低，但差异无统计学意义（P=0.749 ＞ 0.05），见图6。

图1 性别的K-M 曲线Fig.1 The K-M curve of gender

图2 烟酒史的K-M 曲线Fig.2 K-M Curve of alcohol and tobacco history

图3 EBV+的K-M 曲线Fig.3 K-M for EBV

图4 各淋巴结分区转移的K-M 曲线Fig.4 K-M curve of regional lymph node metastasis

图5 原发灶是否明确的K-M 曲线Fig.5 Whether the primary focus is clear K-M curve

图6 N 分期的K-M 曲线Fig.6 K-M Curve of N stage

3 讨论

原发灶不明颈部淋巴结转移鳞状细胞癌（NCUP）患者，最常见的临床表现是颈部无痛性肿块，可以是单发或多发肿块。最常见的淋巴结转移区域是Ⅱ、Ⅲ区，这表明原发部位很大可能来源于口咽、下咽或声门上喉部。

目前认为，不能发现NCUP 原发灶可能的原因有：首先，肿瘤的原发灶较小且部位隐匿，现有的检查技术还不能敏感地发现肿瘤；其次，由于不明的机制，肿瘤的原发灶已经消失；此外，检查手段选择不当，或诊断医师内镜操作或者影像阅片经验不足，可能造成少数漏诊。诊断的主要目标是确定原发肿瘤的位置，确定局部病变的程度（包括结外扩散），并排除远处转移。原发灶的确定有助于指导患者个性化治疗。NCUP 只是一个“一类别癌的统称”，可能来源于鼻咽癌、扁桃体癌、喉癌等，所有这些癌症具有不同的生物学行为，其治疗方法也不一样。

标准化检查包括严谨细致的病史询问、体格检查和影像学检查等。内镜下应该仔细检查鼻咽、口咽、下咽及喉部黏膜，NBI 可帮助高内镜检查的敏感性。超声、增强CT 及MRI 或者PET-CT等是NCUP 最主要的影像诊断检查方法[10]。若发现或可疑是原发部位，应尽快进行活检，例如细针穿刺细胞学检查（FNA）或开放性淋巴结活检。超声引导下对受累淋巴结进行穿刺比开放活检的侵入性小得多。FNA 是首选的诊断方法。

口咽癌（oropharyngeal cancer，OPC）与人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染有着密切的联系[11]，HPV 相关的OPC 的发病率相对于烟草相关的OPC 增加，后者较少局限于口咽部，现在有证据表明，高达90%的病例最初被认为与HPV 或EBV 有关，因此，在转移淋巴结中检测到EBV 或HPV 可能有助于确定其起源部位[12]。P16 在淋巴结转移中的表达与肿瘤起源部位高度相关。P16 可以作为HPV 相关癌症的替代标记物，但可能产生假阳性结果，在组织学上，HPV 相关的癌症往往是外生性，而p16 阴性的癌症通常是浸润性的，通常与p53 突变有关，在p16 阴性组中存在表型的异质性，这可能是未来几年的研究进展方向，完善对p16 阴性癌症的不同表现的相关研究[13]。在我国南方，EBV 检测比HPV 更重要。在这种情况下，颈后三角或咽后淋巴结肿大可能是一个线索，但也可能出现孤立的II 区淋巴结，因为II 级淋巴结是鼻咽癌淋巴结转移中第二常见的部位（70%），仅次于咽后淋巴结[14]。因此，所有原发灶不明的颈部淋巴结转移癌，建议至少采用p16 免疫组织化学和EBV 原位杂交。

目前，原发灶不明颈部淋巴结转移鳞状细胞癌患者治疗的方案取决于原发肿瘤部位（如果发现）、N 分期以及HPV/EBV 状态。选择包括颈清扫加或不加术后辅助治疗、直接放疗或联合化疗加放疗[7，15]。单一模式（手术或放射治疗）更适用于早期NCUP 的治疗。有关研究表明[10，16]，原发灶对患者的预后和存活率有关。本研究显示女性患者生存率相对于男性患者低，但差异无统计学意义。在N 分期中，N 分期越后，生存率越低，但差异无统计学意义。原发灶明确的患者生存率较高，原发灶不明的生存率较低，但差异无统计学意义。根据NCUP 患者病情的差异，根据各个病人的具体病情和客观条件等选择最佳的治疗方案，尽可能的减少肿瘤复发，提高患者生存质量。