王震寰，刘康，周鹏翔，翟所迪

1 清华大学第一附属医院药学部，北京 100016；2 北京大学第三医院药剂科，北京 100191；3 北京大学医学部药物评价中心，北京 100191

过敏性结膜炎（allergic conjunctivitis，AC）是最常见的免疫介导的眼部疾病之一，也是结膜对外界过敏原刺激产生超敏反应所引起的变态反应性疾病，多以Ⅰ型和Ⅳ型超敏反应为主［1］。近年来，随着人们生活环境等因素变化，全球AC 的患病率居高不下，据文献资料统计，近10 年间AC 在日本和美国的患病率分别约为48.7%［2］和40.0%［3-4］，我国目前缺乏AC 患病的流行病学数据。

季节性过敏性结膜炎（seasonal allergic conjunctivitis，SAC）和常年性过敏性结膜炎（perennial allergic conjunctivitis，PAC）是AC 最常见的类型，在我国SAC 和PAC 占AC的70% 以上［5］，最常见的症状包括眼痒和不适、眼部分泌物增加、过度流泪、红肿等，严重者可出现眼睑水肿和结膜炎等病变，严重影响患者日常学习、工作和生活［6］。目前，AC 治疗药物主要包括抗组胺药、肥大细胞膜稳定剂、糖皮质激素、免疫抑制剂和非甾体抗炎药等［7］。其中，肥大细胞膜稳定剂（如吡嘧司特钾、色甘酸钠等）主要作用于肥大细胞的脱颗粒，抑制早期和晚期过敏反应的炎症介质和组胺的释放，从而缓解AC 患者的症状［8］。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、clinicaltrials.gov、中国知网、万方数据库和中国生物医学文献服务系统（SinoMed）中英文数据库，检索时限为从建库截至2022 年2 月17日，语种不限。中英文检索关键词为“吡嘧司特”或“pemirolast”，由主题词和自由词结合组成。同时对纳入文献和临床实践指南的参考文献进行补充纳入。

1.2 文献纳入与排除情况

1.2.1 研究对象

符合AC 诊断标准的成人或儿童患者［1］的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。干预组为吡嘧司特钾滴眼液。对照组为安慰剂或其他阳性药物滴眼液。

1.2.2 文献纳入标准

（1）AC 的临床诊断需同时满足以下2 项必要条件：①症状：眼痒，可伴有异物感，结膜囊分泌物增多。②体征：结膜充血、结膜乳头、角膜特异性病变特征至少1 项。（2）具体分型不限。（3）通过过敏性抗原刺激后呈阳性反应者。

1.2.3 文献排除标准

构造可以导矿，为矿液运移提供通道，也可以储矿，为矿液沉淀提供聚集场所，构造是决定了矿体的空间形态的主要因素[4，11]。该区成矿作用主要受NE、NW向、SN向等几组断裂构造及火山构造的联合控制。

①患者合并有眼部其他急、慢性疾病的文献。②研究失访比例＞20% 且未说明失访后两组基线情况的研究。③数据缺失或存在错误导致无法提取数据的文献。④未下载到原文或重复发表的文献。

1.2.4 结局指标

①有效性指标：主观症状和客观体征的改善情况（以用药前后进行评分的方式评估，包括流泪、眼痒、异物感、结膜发红、眼部分泌物、结膜充血、结膜/眼睑水肿、结膜乳头形成等）、疾病症状整体改善率、无症状天数比例或患者比例、抗原刺激后两组眼痒评分。②安全性指标：总体不良事件（adverse events，AEs）发生率、眼部AEs 发生率、非眼部AEs 发生率、严重不良事件（serious adverse events，SAEs）发生率。③依从性指标：患者整体印象评分或舒适度评分等。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 位研究者按照纳入和排除标准，独立筛选文献、梳理基本信息和进行数据提取并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论或与第3 位研究者协商解决。在文献筛选时，研究者依次阅读文献标题、摘要和全文，以确定是否符合纳入标准。对最终纳入的研究提取以下基本信息，包括第一作者、发表时间、国家或地区、人种、研究开展时间、性别、年龄、干预组与对照组的例数和年龄、疾病分型、干预措施、疗程和结局指标等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2 名研究者独立地对纳入的RCTs 进行偏倚风险评价，并交叉核对结果，若遇分歧，咨询第3 位研究者协商解决。偏倚风险评价采用Cochrane 系统评价手册5.1.0 版推荐的RCTs 偏倚风险评估工具［9］，主要包括随机方法、分配隐藏方法、盲法、结果数据完整性、选择性报告和其他偏倚等方面，评价结果采用Cochrane Review Manager 5.3（RevMan 5.3）软件制作偏倚风险图与总结图。

1.5 统计分析方法

根据纳入研究的干预措施和结局指标，进行描述性分析或定量Meta 分析。采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析，连续性变量和二分类变量分别采用均数差（MD）和相对危险度（RR）为效应分析统计量，并提供95%置信区间，根据异质性检验，采用固定效应（I2＜25%）或随机效应模型进行合并。Meta 分析的水准设为α=0.05，根据证据纳入与合并情况进行亚组分析或敏感性分析。当纳入研究＞10 篇时，采用漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及纳入结果

初检共得到516 篇文献，依据纳入与排除标准进行逐层筛选后，最终纳入7 篇RCTs，共计812例患者，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本信息

纳入的7 篇RCTs，主要在日本、美国、南非开展，对照措施包括安慰剂、不同给药频次以及与溴芬酸钠、奈多罗米或色甘酸钠进行对比。纳入研究的基本信息见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

对纳入的7 篇RCTs 进行了偏倚风险评估。①随机序列：1 篇采用随机数字表法；1 篇为区组随机；5 篇未提及具体随机化方法。②分配隐藏：1 篇采用密闭信封；1 篇采用外观相同的容器；2 篇采用中心分配法；3 篇研究未进行具体描述。③盲法：2 篇为三盲（患者、研究人员和结局评估人员）试验；2 篇双盲（患者和研究人员），但结局评估人员不清楚；1 篇仅对结局评估人员施盲，但不清楚是否对患者和研究人员施盲；1 篇开放试验（未对患者和研究人员施盲）；1 篇仅对研究人员施盲，但不清楚是否对患者和结局评估人员施盲。④数据完整性：5 篇有脱落且说明原因；2 篇未提及是否有患者脱落。⑤ 选择性报告方面均为低风险。⑥未发现其他明显偏倚。结果见图2 和图3。

图2 纳入研究的偏倚风险图

图3 纳入研究的偏倚风险总结

2.4 有效性、安全性和依从性评价结果

由于纳入研究的干预措施和结局指标存在较大差异，综合考虑临床异质性和方法学异质性，无法对结果进行定量合并，因此仅对纳入研究的结局指标进行描述性分析。

2.4.1 有效性

7 篇RCTs 均报道了有效性的结果，根据干预组和对照组，可分为与安慰剂对比［10-11］、不同给药频次对比［12-13］，以及与其他滴眼液（溴芬酸钠［14］、奈多罗米［15］或色甘酸钠［16］）对比，故根据对照组治疗分别进行描述性分析。

以盐酸左卡巴斯汀滴眼液为基础，吡嘧司特钾滴眼液与安慰剂的RCT 进行比较［11］，结果显示吡嘧司特钾滴眼液在用药1 周后可改善AC 患者流泪（P=0.008）、结膜水肿（P=0.030）、眼睑水肿（P=0.032）、结膜乳头形成（P=0.040）的主观症状和客观体征，但不能改善眼痒（P=0.079）、异物感（P=0.060）、眼部分泌物（P=0.523）、充血（P=0.096）等主观症状和结膜充血（P=0.455）、浅层点状角膜病变（P=0.058）等客观体征。Ⅲ期临床试验结果显示［10］，在预计过敏前1～2 周开始使用吡嘧司特钾滴眼液，患者无眼痒症状天数的比例高于安慰剂组（以7 天为周期：高5%～17%；以14 天为周期：高5%～13%），但患者无眼红症状天数无明显差异（以7 天为周期：33%～53%vs33%～51%）。另外，吡嘧司特钾滴眼液在缓解由结膜过敏原激发所引起的眼痒评分优于安慰剂，与过敏原刺激后3 min 比较，具有统计学差异（P=0.034）。

吡嘧司特钾滴眼液与阳性对照药物（溴芬酸钠滴眼液［14］、奈多罗米滴眼液［15］、色甘酸钠滴眼液［16］）比较的结果显示，在完成治疗后，SAC 患者的主观症状（如眼痒、结膜发红、眼部分泌物、流泪和鼻涕等）和客观体征（如结膜充血、结膜乳头形成、水肿、眼睑肿胀和角膜紊乱等）的评分或整体症状改善率［16］的比较均无统计学差异。在日常生活和学习中，吡嘧司特钾滴眼液组患者未发生过敏症状的比例高于奈多罗米组（58% vs 28%，P=0.005）［15］。

吡嘧司特钾滴眼液不同给药频次的结果显示，每日2 次和每日4 次给药对于SAC 的整体改善率比较无统计学差异（P＞0.05）［12］。对于AC 患者，2种给药方案的疾病症状整体改善率（68%vs71%）比较无统计学差异［13］。

2.4.2 安全性

本研究纳入的RCTs 中，吡嘧司特钾滴眼液与安慰剂或不同给药方案相比，绝大多数AEs 为轻微且停药后可缓解，未影响药物使用［10，12-13］。其中，眼部的AEs 主要有眼部灼烧/刺痛、结膜炎、畏光、眼红和异物感等；全身的AEs 主要包括头痛、鼻炎、鼻塞、流感症状、咽炎、咳嗽、打喷嚏、味觉异常、背痛、皮疹、皮肤瘙痒等。

与阳性对照药物相比，Kitano 等［16］的研究提示，在AC 患者中，吡嘧司特钾滴眼液组（1%）比色甘酸钠组（8%）的AEs 发生率更低（P＜0.05）。其余2 项研究中，两组间AEs 发生率比较无统计学差异，且未发生SAEs［14，16］。

2.4.3 依从性

4 篇研究报道了用药依从性的结果。Shulman等［15］报道了患者在使用吡嘧司特钾滴眼液后3 个随访时间点［开始用药后的（14±3）、（35±3）天和（56±3）天］的舒适度高于奈多罗米（P=0.01、P＜0.001 和P＜0.001）。Abelson 等［10］报道在过敏季节，患者使用吡嘧司特钾滴眼液的依从性高于安慰剂，但无统计学差异。Kitano 等［16］报道了吡嘧司特钾和色甘酸钠在患者中使用的整体印象无差异。吡嘧司特钾滴眼液的不同给药频次对患者治疗印象的影响比较无统计学差异［13］。

3 讨论

AC 作为一种常见的眼部过敏性疾病，其发病机制主要是空气中的花粉、尘螨等过敏原与结膜肥大细胞表面的免疫球蛋白E 抗体结合后，导致肥大细胞脱颗粒，并释放炎症介质和趋化因子，如组胺、白三烯、前列腺素和血小板活化因子等，从而导致眼部血管舒张和血管通透性增加，引起过敏［17-18］。根据发病机制和临床表现，AC 可分为五大类［1］：SAC、PAC、春季角结膜炎、巨乳头性结膜炎和特应性角结膜炎。在我国，SAC 和PAC 是最常见的AC 类型，SAC 的发生主要和空气中特定的致敏原有关，如树木、花粉等；而PAC 主要与尘螨、霉菌或动物皮屑等来自家庭的致敏原有关［10］。

目前，常用的治疗AC 的眼用制剂包括：抗组胺药、非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂和肥大细胞膜稳定剂等。但有一定的局限性：如眼用抗组胺药的作用时间较短、持续使用会产生快速免疫反应、对结膜水肿的效果较差；非甾体抗炎药对眼部有刺激作用；糖皮质激素长期使用会增加青光眼、白内障和感染的风险；免疫抑制剂的远期安全性需要进一步研究等［10］。

吡嘧司特钾是一种新型肥大细胞膜稳定剂，具有独特的作用机制，能特异性地抑制Ⅰ型变态反应，其通过抑制肥大细胞外Ca2+内流和细胞内Ca2+的释放，影响肥大细胞膜的磷脂代谢，从而抑制抗原-抗体反应引起的组胺、类胰蛋白酶、前列腺素D2和白三烯类等各种炎症介质的释放，起到抗过敏的作用［19-20］。另外，吡嘧司特钾还能抑制白细胞活性，抑制嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞释放介质［21］。目前，已经批准上市使用的肥大细胞膜稳定剂滴眼液包括色甘酸钠、奈多罗米、洛度沙胺氨丁三醇和吡嘧司特钾。除奈多罗米之外，其他3种药物均已在我国上市。

本研究采用系统评价的方法，全面总结了吡嘧司特钾滴眼液在AC 患者中的有效性、安全性和依从性。结果表明，在有效性方面，与安慰剂相比，吡嘧司特钾滴眼液可改善流泪、水肿和结膜乳头形成；吡嘧司特钾滴眼液与溴芬酸钠、奈多罗米和色甘酸钠等阳性对照药相比，在AC 的整体改善率方面均无统计学差异；尚无吡嘧司特钾滴眼液与抗组胺药对比治疗AC 的研究。由于肥大细胞膜稳定剂起效缓慢，一般在治疗开始后5～14 天才能达到充分的治疗效果。此外，组胺等炎症介质的释放是一个相对缓慢的过程，当已经出现过敏症状时肥大细胞膜稳定剂无法逆转组胺释放，仅能抑制新的组胺等炎症介质释放，待已经释放的组胺等炎症介质经代谢失活后才能缓解过敏症状。因此，这类药物通常不建议用于过敏急性期［22］。对于不能耐受其他药物治疗的患者，可在花粉季节预计开始前2～4 周使用，起到预防效果。仅有1 项RCT［10］比较了在过敏季节前1～2 周预防性使用吡嘧司特钾滴眼液和安慰剂的效果，结果表明吡嘧司特钾滴眼液能减少患者眼痒症状天数和眼痒评分。提示将来应开展更多研究探讨吡嘧司特钾滴眼液对于AC 的预防作用。吡嘧司特钾滴眼液除有效性较好外，AEs 发生率也较低，大多为眼部局部的轻微反应，不影响使用。另外，吡嘧司特钾滴眼液的作用时间较长，动物实验表明［23］，其对兔AC 的抑制作用时间可持续12h。本研究纳入的2 篇文献［12-13］比较了吡嘧司特钾滴眼液每日2 次和每日4 次给药的临床试验，提示对于AC 的整体改善率无统计学差异，故相比较于色甘酸钠（每日4～6 次）和洛度沙胺氨丁三醇（每日4 次）等肥大细胞膜稳定剂及富马酸依美斯汀（每日2～4 次）和酮替芬（每日4 次）等抗组胺类药物的频繁给药［1］，吡嘧司特钾滴眼液每日2 次给药的频率可能减少患者漏用，提高患者依从性，方便患者使用。

本研究的局限性在于：部分纳入的研究时间较早，缺乏吡嘧司特钾滴眼液用于预防AC（仅1 篇）以及与阳性药物对比的RCTs。另外，部分研究的偏倚风险评价存在高风险或不清楚，且由于研究数量有限，本研究未能进行定量合并，无足够研究评估发表偏倚。作者查阅文献，尚未见基于我国人群的RCTs 研究，因此纳入的4 篇文献中关于日本人群的研究结果对我国具有一定的参考意义。

综上，吡嘧司特钾滴眼液用于治疗AC 具有良好的临床有效性，其有效性不劣于溴芬酸钠、奈多罗米或色甘酸钠滴眼液，且具有良好的安全性和依从性。但受样本量和研究设计所限，未来应进一步探讨其用于AC 预防的价值、与抗组胺药对比治疗AC 的有效性，以及长期应用的安全性问题。