栾剑，杨心悦

1 吉林师范大学生命科学学院，四平 136000；2 浙江省锦绣江山外国语学校，江山 324100

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病，现已成为威胁人类健康的主要疾病之一。有数据显示，2018 年全世界约有5000 万AD 患者［1］，至2050 年全球患者数可能达到1.52 亿人［2］。2020年，Jia 等［3］报道了我国60 岁及以上老年AD 患者已达983 万人，是世界上患病人数最多的国家。AD是一种神经退行性疾病，对患者的语言、逻辑、记忆和认知能力都有极大的损害。随着病情加重，患者会逐渐丧失记忆能力，神志不清甚至完全丧失自理能力。同时，疾病和治疗费用带给AD 患者和家庭巨大的精神压力和经济压力。综上，随着老龄化社会的到来，无论从人类健康角度考虑还是从社会资源角度考虑，AD 治疗药物的研发都具有极其重要的意义。基于此，本文针对AD 的发病机制和药物研发进行文献分析，以期为AD 的临床治疗提供参考。

1 概述

AD 的发病率随着年龄的加大递增，表现为认知和行为障碍。AD 主要发病于老年人，病情发展到终末期，患者会丧失自主意识。2015 年，Prince等［4］的研究中，AD 的全球治疗及相关费用达到了8180 亿美元，且预计在2030 年将逾2 万亿美元。2020 年有研究报道［3］，与AD 关联的高危因素共有9 种，包括居住环境、文化程度、婚姻状况、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、心脏疾病和脑血管疾病，可以作为早期自查和医生诊断的参考指标。

2 发病机制

AD 患者的组织病理性学检查可见明显的以β淀粉样蛋白（Aβ）为主要成份的斑块和以tau 蛋白为主要成份的细胞内神经原纤维缠结，AD 发病机制的主流学说是Aβ和tau 蛋白异常假说。在这2种学说不断更新的同时，也有新的学说兴起。

2.1 Aβ假说

Aβ是AD 诊断的关键性指标，其异常沉积可导致患者脑功能失调。当淀粉样前体蛋白（APP）的代谢发生异常时，会在γ分泌酶的催化作用下剪切生成Aβ。2000 年，Li 等［5］首次鉴定出γ分泌酶。2020 年，Hur 等［6］揭示了神经炎症调节γ 分泌酶活性及其影响Aβ产生的机制，提示减少Aβ是延缓或减轻AD 病症的关键，因此，γ分泌酶抑制剂的研究一直是AD 药物研发者最寄予厚望的突破点，只是目前尚无相关药物面世。根据目前的研究数据和结果，大多数研究结果支持Aβ假说，但是也不断有新研究成果涌现，冲击着Aβ假说。2020年12 月，Yang 等［7］研究了γ 分泌酶的3.0 Å 分辨率的冷冻电镜结构，阐明了γ分泌酶识别3 种不同种类抑制剂的分子机制，包括Semagacestat 的3.0 Å 分辨率结构，以及Avagacestat 的3.1 Å 的结构和γ分泌酶结合过渡状态类似物（TSA）抑制剂L685，458 的结构，解释了过去药物研发失败的原因，也为未来优化和设计具有底物特异性的抑制剂奠定了基础。

2.2 tau 蛋白假说

tau 蛋白假说是指患者脑组织中 tau 蛋白过度磷酸化，聚集形成细胞内的神经原纤维缠结，最终导致神经元的变性与死亡［8-9］。过度磷酸化的tau蛋白会造成神经纤维缠结。tau 蛋白是目前国际评估AD 病程进展的金标准［10］。tau 蛋白广泛存在于神经元中，起到稳定微管蛋白的作用。过度磷酸化的tau 蛋白可能有类似朊病毒的“传染性”，可在神经元细胞之间传播［11-12］。tau 蛋白的扩散会使患者病情恶化，使正常的神经元细胞被传染而变性，造成严重的认知障碍。

2.3 胆碱能假说

人的正常学习和记忆与大脑的胆碱能系统有着密切的联系，而最早发现的AD 的体征之一就是胆碱能神经缺失。AD 患者胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶活性增强，使乙酰胆碱的合成减少、分解增加，影响正常神经功能，导致严重的认知障碍［13］。已获批的几种AD 治疗药物中，有4 种（他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏）是基于胆碱能假说而开发的药物。其中，多奈哌齐是我国使用最广泛、销量最高的AD 治疗药物。

2.4 APOE4 风险基因假说

2020 年，Montagne 等［14］提出AD 的高风险基因APOE4会使大脑的毛细血管周细胞发生退行性病变，加速破坏血脑屏障，损害脑部神经细胞，从而影响患者认知功能。该基因纯合型患者AD 发病率是普通人群的15 倍。由于亲环蛋白AMMP9 通路会破坏血脑屏障，加重AD 患者的症状，Montagne 等［15］使用了一种亲环蛋白A 抑制剂（Debio-025）进行实验，结果显示携带APOE4基因的小鼠的血脑屏障可以得到一定改善 。

2.5 其他假说

随着人们对AD 发病机制研究的深入，不断有新的假说涌现。2021 年，Nakamura 等［16］的研究发现了一系列新的、异常的“蛋白转亚硝基化反应”都可能导致AD 患者的神经细胞突触丢失。突触丢失是AD 患者记忆丧失和认知能力下降的主要原因。该假说的发表，提示AD 的发病机制增加了1 种新的可能。

3 AD 药物研发进展

3.1 AD 药品研发进展

1998～2017 年，FDA 仅批准过6 种AD 治疗药物，共有146 个 AD 药物研发宣告失败。其中，他克林由于有严重不良反应，风险大于获益而黯然退市。1993 年～2004 年上市的AD 药物只能缓解症状，无法有效地减缓AD 病程的恶化，随着2019年和2021 年甘露特钠和阿杜那单抗（aducanumab）相继问世，全球范围内获批上市的AD 治疗药物总数达到8 种（见表1）。Cummings 等［17］的研究提示，截至2021 年1 月，全球总计有152 项临床试验正在进行中，期待未来有更多AD 治疗药物研发上市。

表1 获批上市的AD 药物汇总

3.1.1 他克林

AD 患者大脑胆碱能系统功能受损，神经突触部位的递质（乙酰胆碱）含量下降，对患者的认知能力造成巨大伤害。靶向提升脑内乙酰胆碱含量的药物，聚焦于胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱M1 受体激动剂。胆碱酯酶是体内降解乙酰胆碱的酶，胆碱酯酶抑制剂可以阻止乙酰胆碱降解，提升患者认知水平。

1993 年，FDA 批准上市的他克林是第1 种用于治疗轻/中度AD 的中枢可逆性胆碱酯酶抑制剂［18］。遗憾的是，他克林会损伤线粒体，抑制DNA 合成蛋白质，诱导细胞凋亡［19］，因此导致严重的不良反应，临床表现主要是肝毒性和胃肠道反应。最后，他克林无奈退市。

3.1.2 多奈哌齐

1996 年，FDA 批准上市的多奈哌齐是第2 代乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要用于治疗轻和中度AD所致的认知障碍，能较好地改善患者的认知功能。脑组织中的多奈哌齐浓度远高于血浆，呈现出对脑组织的高度选择性和高亲和力。另外，多奈哌齐口服给药的生物利用度将近100%［20］，不受饮食影响，半衰期长且稳定性高［21］，是目前治疗AD 的常用药物，也是在我国自1999 年批准上市以来使用最多的药物。其严重不良反应表现为神经紊乱（如躁狂症、攻击性行为和暴力行为等）［22］，需要临床加以观察。

3.1.3 卡巴拉汀

2000 年，FDA 批准应用于轻中度AD 患者的卡巴拉汀也是胆碱酯酶抑制剂，具有双重抑制作用，即同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性［23］。卡巴拉汀能增强患者大脑的神经兴奋传导，改善患者的认知功能，有助于恢复相关的认知能力［24］。其对肝功能无影响，不良反应少且轻微，长期服用存在恶心、呕吐、腹泻等［25］。在我国批准上市较晚，主要为进口药品。

3.1.4 加兰他敏

2001 年，FDA 批准加兰他敏上市，其获批的特殊之处在于其可同时作用于活化N 型乙酰胆碱受体和抑制乙酰胆碱酯酶活性［26-27］，即双重作用于胆碱能系统。该药既可以增加乙酰胆碱的效能，又可以抑制乙酰胆碱的水解，使患者体内乙酰胆碱保持在一个较高的水平。加兰他敏口服后易于吸收，不受食物影响，半衰期为5～6h。患者耐受度高，不良反应少，最常见的不良反应是恶心和呕吐［28］。我国2003 年予以批准上市，有多家药企投入生产。

3.1.5 美金刚

美金刚与前面4 种胆碱酯酶抑制剂不同，是一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可非竞争性阻滞NMDA 受体，预防其因过度兴奋导致细胞凋亡，进而改善AD 患者的认知状态。Almeida 等［29］的研究提示美金刚没有明显的肝脏不良反应，单独用药或联合胆碱酯酶抑制剂用药均无明显不良反应。用药峰值出现在用药后6h，半衰期长达65h［30］。

2003 年，FDA 批准盐酸美金刚用于治疗中度和重度AD。美金刚与之前获批的4 种药物的靶点不同，且不良反应轻微，可以联合用药、多靶点治疗。2014 年，FDA 再次批准美金刚和多奈哌齐的复方制剂用于AD 的治疗［31］。美金刚作为治疗中重症AD药物，畅销世界，我国于2012 年批准该药进口上市。

3.1.6 甘露特钠

2019 年12 月29 日，甘露特钠胶囊在我国获批上市，是我国科研团队独立研发、拥有完整的知识产权链授权的AD 新药［32］。在全球十余年未批准AD 新药的情况下，甘露特钠胶囊［33-34］的上市在国内外引起了巨大反响，当然也伴随着争议。甘露特钠胶囊是首个靶向脑肠轴的AD 药物，其主要成份 GV-971 可以对肠道内的细菌进行重塑，保持肠道内菌群平衡［35-36］，从而可以降低Aβ和tau 蛋白过度磷酸化。据Ⅱ期临床试验结果报告GV-971能改善轻度或中轻度AD 患者的病程终点［37］。截至2022 年3 月，甘露特钠胶囊的全球多中心Ⅲ 期临床试验仍然在进行当中，此次临床研究结果将关系到甘露特钠胶囊能否成功打入国际市场。

3.2 AD 疫苗研发进展

通过免疫疗法来治疗AD 是备受期待的研究热点［38］，目前进入临床试验的疫苗主要有主动疫苗和被动疫苗两大类，主动疫苗包括AN-1792、ACC-001、V950 等，被动疫苗包括bapineuzumab、solaneuzumab 和poneuzumab 等［39］。遗憾的是，目前大多数疫苗的临床试验均以失败告终，问题主要集中在安全性和体内抗体维持时间等方面。目前尚无有效疗法可以根治AD，面对人口老龄化日益加剧的现状，亟待有效疫苗的出现。

3.2.1 抗Aβ 疫苗

Aβ的沉积是AD 发病的关键病因，很多疫苗设计的核心就是靶向清除Aβ。最初的基于Aβ级联假说研发的疫苗AN-1792，通过在动物体内诱导产生Aβ的特异性抗体，取得了很好的疗效。遗憾的是，由于Ⅱ期临床试验中部分患者因非细菌性脑膜炎而死亡，AN-1792 最终折戟［40］。其后研发的Aβ多肽疫苗虽然采取种种策略预防患者脑膜炎，但仍因抗体维持水平低而失败［41］。Aβ多肽疫苗在动物实验模型上显示出清除Aβ的作用，我们仍可对该领域的前景保有乐观和信心。

3.2.2 靶向tau 蛋白疫苗

tau 蛋白是AD 的一个重要的病理指标，由于Aβ级联假说在临床试验上屡屡受挫，因而很多团队转而研发tau 蛋白相关疗法。目前，基于tau 蛋白假说研发的疫苗对于认知恢复有一定的作用，但是没有很好地解决Aβ沉积的问题［42］。应该说，靶向tau 蛋白疫苗领域虽然在动物模型水平上取得了很多成果，但是仍然有待进一步的研究来推进［43］。

3.2.3 aducanumab

2003～2021 年，历时18 年FDA 终于批准了AD 治疗新药aducanumab 上市，业内人士的评价褒贬不一，众说纷纭。一方面是其曲折的Ⅲ期临床试验，从备受期待［44］，到失败叫停［45-46］，再到复活［47］，直至获批上市，全程都伴随着争议［48］。另一方面，此前批准的为数不多的几种药物大部分仅能减缓症状的恶化，而aducanumab 是一种亲和力高，可以选择性识别Aβ构象表位的免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，可以与患者脑组织中的Aβ沉积结合，激活免疫系统，清除大脑中的沉积蛋白，aducanumab 是FDA 认证的能够影响AD 发病进程的治疗方法。在AD 转基因小鼠的基础研究中，aducanumab 通过血脑屏障进入脑内，与脑实质内的Aβ结合，降低脑内Aβ水平，并且呈现量效关系［49］。作为新型疫苗制剂，单克隆抗体aducanumab 价格不菲，每月1 剂静脉推注，可有效清除脑内Aβ沉积。因此，饱受争议诞生的aducanumab 只是有条件批准上市，未来还需给FDA 提供上市后研究数据以证疗效。但aducanumab 也给业界和目前尚无根治药物的AD患者带来了希望。

4 总结与展望

AD 病因复杂，其发病机制至今还没有统一的论断，新药研发也屡屡受阻。目前上市的药物主要通过调节神经递质来缓解AD 患者的脑部症状，但是往往不良反应大且无法根治。2019 年，NMPA有条件批准我国自主研发的甘露特纳胶囊上市，之后本品被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。2021 年，FDA 有条件批准aducanumab 单抗上市，给十余年没有新药诞生的AD 药物市场注入了希望。需要指出的是，面对日趋老龄化的社会现状，AD 治疗领域仍然急切期待疗效好、不良反应轻的药物出现。当前，应在现有研究基础上深挖AD 的发病机制，以期找到治疗靶点，加快新药研发进程，根治AD，提高老龄人的预期寿命和生活质量。