王 畅，徐凯旋，李晓宇，刘雅茹，郭雨竹，张 卓，金光玉

[延边大学附属医院(延边医院)放射科，吉林 延吉 133000]

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors， ICI)又称免疫系统反制点抑制剂，可靶向特定分子增强免疫应答，主要包括程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1， PD-1)抑制剂纳武单抗和帕姆单抗、程序性死亡配体1(programmed death ligand 1， PD-L1)抑制剂阿特珠单抗和德瓦鲁单抗、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated protein 4， CTLA-4)抑制剂替西木单抗和易匹木单抗[1]；通过阻断CTLA-4、PD-1、PD-L1肿瘤免疫逃逸通路，激活自身免疫系统、增强T细胞免疫、杀伤肿瘤细胞而达到抗肿瘤的目的[2]。临床上部分患者经ICI治疗后可出现ICI相关性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis， CIP)。本研究观察CT用于诊疗CIP的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年12月—2021年11月7例于延边大学附属医院接受PD-1/PD-L1治疗后发生CIP患者，男6例、女1例，年龄49～66岁、中位年龄64岁；原发肿瘤包括肺癌3例、肝癌2例、结肠癌及下咽癌各1例；ICI治疗时间为1.5～13.0个月，中位时间6个月；临床主要表现为呼吸困难5例、胸闷4例、咳嗽2例、咳痰1例，2例伴恶心、吞咽不适及纳差等消化道症状。

1.2 仪器与方法 采用Toshiba Aquilion ONE 320排动态容积CT机。使患者仰卧，头先进，指导其吸气后屏气接受扫描；采集肺部轴位CT图像，扫描范围从肺尖至双侧肋膈角下部，参数：管电压120 kV，管电流140 mAs，层厚7 mm，重建层厚1 mm。

1.3 CIP分级与分型 参照美国临床肿瘤学会ICI治疗患者免疫相关不良事件管理标准[3]进行分级与分型。

1.3.1 临床分级 依据临床表现、病灶累及肺脏面积及耗氧量进行分级：1级，无明显临床症状，病变范围<全肺的25%或仅局限于1个肺叶；2级，原有临床症状加重或出现新症状，吸氧需求升高；3级，临床症状严重，病变范围>全肺1/2或累及全部肺叶，伴自理能力受限；4级，出现危及生命的呼吸损伤。

1.3.2 影像学分型 由2名具有10年以上工作经验的影像科医师观察CT所示病灶位置、分布、面积、有无胸腔积液、胸膜增厚、淋巴结受累及支气管扩张等，意见存在分歧时经讨论达成一致。①磨玻璃型：片状、絮状稍高密度影于双肺局限性或弥漫分布，密度介于正常肺与血管、软组织之间，呈“磨玻璃”改变，其内支气管血管束仍可见(图1)；②实变型：散在斑片亚型，病灶呈结节状、斑片状致密影，局限于1个肺叶或肺段，早期多位于胸膜下，病变范围<全肺1/4，其内见透亮的支气管影，可伴胸腔积液；多发斑片亚型，病变范围≥全肺1/4，表现为双肺多发斑片状、索条状及结节状致密影，常伴胸腔积液和胸膜增厚(图2)；肺实变亚型，由散在斑片影及多发斑片影逐渐发展而成，于1个或多个肺叶内出现斑片状、片状致密影，肺组织呈实质性改变；③网格型：早期可局限于单个肺叶或肺段，呈细网格状高密度影，随病程进展，病变范围增大并呈蜂窝状，肺间质表现为大小不等的囊状结构相互叠加，常伴支气管扩张(图3)。

2 结果

2.1 CIP分级与分型 7例CIP临床分级包括2级1例、3级4例及4级2例；病灶均累及双肺多叶、多段，2例仅累及双肺下叶；3例呈对称、4例呈非对称分布；影像学分型包括磨玻璃型3例、实变型2例(多发斑片亚型、肺实变亚型各1例)及网格型2例； 5例伴胸膜增厚，5例纵隔淋巴结受累，3例伴牵拉性支气管扩张，2例伴小叶间隔增厚，2例伴多发小叶中心结节，1例伴胸腔积液。见表1。

2.2 典型病例 序号6患者，男性，49岁，于结肠癌[溃疡型中分化腺癌及黏液腺癌, 免疫组织化学：肿瘤细胞PMS2(-)，MLH1(-)，MSH2(+)，MSH6(+)，Ki-67(70%+),病理分期pT3N0M0，Ⅱ期]根治术后5个月出现上腹部痛，PET/CT提示吻合口复发并小肠转移，予3个周期奥沙利铂联合替吉奥、贝伐珠单抗全身治疗3个月，影像学复查提示疾病进展，予1个周期免疫治疗联合伊立替康联合卡培他滨方案全身化疗，后因无法耐受化疗而接受免疫治疗联合贝伐珠单抗靶向治疗；术后15个月拟再行外科手术治疗，继续予4个周期免疫治疗；现为根治术后21个月，因胸闷、乏力7天入院。胸部平扫CT：双肺弥漫性分布结节状致密影和斑片状磨玻璃影，病变范围>全肺1/2，纵隔见多发细小淋巴结(图4A)；根据既往病史、治疗史，考虑为CIP，予大剂量激素冲击治疗(甲泼尼龙2 mg/kg体质量)，以胃黏膜保护剂预防激素相关消化道溃疡及出血。治疗5天后胸闷症状改善，复查胸部CT显示双肺弥漫分布斑片状磨玻璃影较前减少(图4B)。治疗2周后将激素用量改为1 mg/kg体质量，继续治疗1个月；再次复查胸部CT，双肺弥漫斑片状磨玻璃影及致密影基本消失(图4C)。

图4 序号6患者，男，49岁，原发肿瘤为结肠癌 A.PD-1抑制剂治疗1年余，胸部CT图示双肺弥漫分布的结节影及斑片状磨玻璃影； B.甲泼尼龙治疗5天后复查，胸部CT示双肺磨玻璃影较前减少； C.甲波尼龙减量治疗1个月后复查，胸部CT示磨玻璃影基本消失

3 讨论

CIP常见于恶性肿瘤患者接受ICI治疗后2～3个月，中位发病时间为ICI后2.8个月[4]，发病率约为3%～6%，3级或4级CIP发病率约0.67%[5]，可能与ICI用量无明显相关[6]。CIP临床主要表现为发热、胸闷、胸痛、气短、咳嗽及活动耐量降低，查体可闻及呼吸音增粗[7]，约1/3可无临床症状[1]；本组7例均出现不同程度呼吸道症状或胸闷表现，部分伴消化道症状。一项针对18 715例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肿瘤患者的荟萃分析[8]结果显示，CIP发病率约2.79%，其临床、影像学及病理学表现各异。另有研究[9]表明，非小细胞肺癌患者为CIP高危人群，可能因此类人群多有长期吸烟史和肺部疾病史，如肺结节、慢性阻塞性肺疾病或间质性肺疾病等。

诊断CIP需同时满足以下3项[1]：①ICI治疗史；②影像学表现，于ICI治疗后出现新发斑片影、磨玻璃影及结节状致密影，小叶间隔增厚，支气管扩张等；③排除放射性肺炎、肺水肿、肺栓塞等。JOHNSON等[10]报道，磨玻璃型为CIP最常见类型，发生率为87%；其次为实变型(39%)，网格影、牵拉性支气管扩张、小叶间隔增厚和小结节影相对少见。CIP常累及双肺多叶、多段，呈对称或不对称分布，少数仅累及单侧或单叶[11]。本组CIP主要影像学表现为肺部局限性或弥漫性斑片状磨玻璃影、实变影及索条状影，多分布于外周带，均累及双肺多肺叶、多段，3例病灶呈对称分布，4例呈非对称分布，伴牵拉性支气管扩张、小叶间隔基底部和周围增厚、局部胸膜增厚和小结节影等多种表现混合存在，类似非特异性间质性肺炎表现，与上述研究[10-11]基本相符。CIP临床表现缺乏特异性，且尚无相关特异性血清学标志物[12]，应结合临床病史及影像学资料进行综合分析，并注意与以下疾病鉴别：①放射性肺炎，多为局限于放射区域内的模糊影，慢性期可出现肺纤维化、肺不张；②肺水肿，多见肺门两侧蝴蝶状阴影，也可局限于一侧或一叶；③肺栓塞，肺野可见楔形密度增高影、条状或带状高密度区，中心肺动脉扩张，远端血管分支减少或消失；④癌性淋巴管炎，多见小叶间隔串珠样增厚，肺血管增粗，支气管壁增厚。

CIP是ICI后患者死亡的主要原因之一[13]。对于接受ICI治疗者，若胸部CT发现肺部出现新的炎性病灶，无论有无临床症状，均应考虑CIP并进行分级，根据等级及早进行干预。经糖皮质激素治疗后多数CIP患者预后良好，疗程约6～8周，可随症状、体征及影像学表现改善而逐渐减量，但在部分患者疗效欠佳，即难治性CIP[14]；目前对于难治性CIP尚无明确治疗指南，临床可依据经验使用抗生素及免疫抑制剂。

综上，CIP为临床罕见但可能致命的免疫相关不良反应，胸部CT对于诊断CIP具有关键性作用，并有助于准确分级、分型和及时采取有效治疗措施。但本研究为回顾性研究，样本量小，且无病理结果支持，有待进一步观察。