★ 匡云凤 陈高峰（.广州中医药大学第五临床医学院 广州 50405；.广东省第二中医院肿瘤科 广州 50095）

本研究通过统计和分析患者治疗前后的PSQI量表、KPS量表，以此来观察养心安神方对肿瘤化疗期间患者失眠的改善状况，并评估其疗效。

1 临床资料

1.1 一般资料

收集2019年9月—2020年10月期间来自广东省第二中医院肿瘤科门诊及病房肿瘤化疗患者中具有失眠症状的病例80例，将上述患者按随机数字表分为观察组和对照组，各40例。观察组中男性18例，女性22例；年龄最小51岁，最大87岁，平均（65.45±8.623）岁；病理类型：小细胞肺癌17例，腺癌10例，鳞腺癌6例，大细胞癌5例，肺泡/肉瘤样癌2例；失眠时间：最短6周，最长24周，平均（14.45±4.200）周。对照组中男性15例，女性25例；年龄最小40岁，最大85岁，平均（65.77±9.453）岁；肿瘤类型：小细胞肺癌15例，腺癌13例，鳞腺癌6例，大细胞癌4例，肺泡/肉瘤样癌2例；失眠时间：最短8周，最长22周，平均（14.47±3.875）周。两组患者的性别、年龄、肿瘤类型及失眠时间等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较（ ±s，n=40）

表1 两组基线资料比较（ ±s，n=40）

性别/例年龄/岁 失眠时间/周肿瘤病理类型/例男 女 小细胞肺癌 腺癌 鳞腺癌 肺泡 肺泡/肉瘤样癌观察组 18 22 65.45±8.62 14.45±4.20 17 10 6 5 2对照组 17 23 65.77±9.45 14.47±3.88 15 13 6 4 2

1.2 诊断标准

1.2.1 西医学诊断标准参照失眠定义、诊断及药物治疗专家共识（草案）［5］对失眠的诊断标准：（1）睡眠潜伏期延长：入睡时间超过 30 min；（2）睡眠维持障碍：夜间觉醒次数≥ 2次或凌晨早醒；（3）睡眠质量下降：睡眠浅、多梦；（4）总睡眠时间缩短：通常少于6 h；（5）日间残留效应（diurnal residual effects）：次晨感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等。

1.2.2 中医诊断标准失眠的中医病名为“不寐”，故参照中国中医药出版社的《中医内科学》第4版［6］对不寐的诊断：主症：入睡困难或寐而易醒，醒后不寐，连续3周以上，甚至彻夜难眠；兼症：头痛、头昏、心悸、健忘、神疲乏力、心神不宁、多梦等症。

1.3 纳入标准及排除标准

纳入标准：（1）就诊于广东省第二中医院肿瘤科诊断为肿瘤行化疗治疗且具有失眠症状的患者，符合上诉中医、西医诊断标准；（2）生存期＞3个月；（3）KPS评分≥70分；（4）行至少一个周期的规范化学药物治疗；（5）患者及家属同意参与研究，并签署知情同意书；（6）近期未使用过镇静剂类药物治疗的患者。

排除标准：（1）伴有严重心肺、肝肾功能损害及其他实质性脏器功能障碍的患者；（2）对本次研究中的药物成分过敏者或过敏体质者；（3）近3个月内参加其他药物临床试验者。

1.4 剔除及脱落标准

剔除标准：（1）纳入后发现不符合纳入标准者；（2）未按试验要求服用研究药物，依从性＜80%或＞120%者；（3）不按要求随访者。

脱落标准：（1）出现严重不良时间或发生并发症，不宜继续试验时；（2）试验过程中，不愿继续接受试验者。

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2 方法

2.1 对照组

单独采用艾司唑仑片治疗肿瘤患者化疗期间的失眠症状，其余治疗按肿瘤化疗疗程所需治疗正常进行。艾司唑仑片（商品名：舒乐安定片，北金益民药业有限公司，1 mg/片）。服用方法及剂量：每日1次，每次1 mg，睡前半小时口服。治疗21天为1个周期，连续治疗2个周期。

2.2 观察组

以养心安神方为基础，方剂组成：炒酸枣仁30 g，柏子仁20 g，合欢皮20 g，龙眼肉30 g，山药30 g，莲子心6 g，百合10 g，杜仲30 g，墨旱莲20 g，牛蒡子30 g。随症加减：有气滞症状如腹胀、胁痛等，加木香6 g、砂仁6 g；有气血亏虚症状如伴气短乏力、神疲肢倦等，加党参15 g、北芪20 g；有消化道症状如嗳气反酸、纳差呃逆等，加海螵蛸10 g打碎先煎，神曲6 g；有心肝火旺症状如口干口苦、目赤肿痛等，加龙胆草15 g、生栀子10 g；有脾肾亏虚症状如腰膝酸软、畏寒肢冷等，加附子10 g先煎、肉桂3 g；具体药量依据患者的病情在组方基础上予以调整。煎煮方法［7］：每日1剂，冷水没过药渣浸泡20 min，大火煮沸后改小火持续沸腾20 min，煎煮2次，第2次煎煮时间为15 min，两次煎煮的汤剂总约500 mL。服用方法：将两次煎煮的汤剂混合后分两次温服，服用时间为午餐后和晚餐后半小时。观察组在对照组的基础上加用该方治疗，治疗周期同对照组。

2.3 观察指标

2.3.1 PSQI量表匹茨堡睡眠质量指数量表（PSQI）［8］用于评定被试者最近1个月的睡眠质量。由表及里9个自评和5个他评条目组成，而其中18个条目组成7个因子，分别为：主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续性、习惯性睡眠效率、睡眠紊乱、使用睡眠药物（本研究患者使用催眠药物，不做评价）、白天功能紊乱。每个因子按0～3分等级计分，累积各因子成分得分为匹茨堡睡眠质量指数量表的总分，总分范围为0～21分，得分越高，表示睡眠质量越差。

2.3.2 KPS评分卡氏功能状态评分标准（Karnofsky KPS评分)用于评价肿瘤患者是否耐受化疗。得分越高，健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用，因而也就可能接收彻底的治疗。得分越低，健康状况越差，若低于60分，许多有效的抗肿瘤治疗就无法实施。本试验评估KPS评分目的在于确保患者能耐受化疗治疗，并评估试验方案对降低化疗对患者健康状况影响的效果。

2.3.3 疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9］疗效判定标准拟定。（1）治愈：主要症状消失或基本消失，评分减少率≥75%或PSQI评分≤5分；（2）显效：主要症状明显改善，评分减少率50%～75%；（3）有效：主要症状改善，评分减少率25%～50%；（4）无效：主要症状无明显改善或加重，评分减少率＜25%。评分减少率=（治疗前-治疗后）PSQI总分/治疗前PSQI总分× 100%。

2.3.4 安全性检测指标在入组前和开始治疗后第42±3天检测心电图、血常规、肝肾功能及尿常规，以评价药物使用的安全性。

2.4 统计学方法

采用统计学软件 SPSS 19.0.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 试验完成情况

本研究共纳入广东省第二中医院肿瘤科门诊及住院部肿瘤化疗患者中具有失眠症状的病例80例，其中养心安神方联合艾司唑仑片观察组40例，对照组40例。治疗过程中对照组2名患者出现轻度腹泻、呕吐等胃肠道反应，对症处理后症状可缓解，并表示愿意继续接收治疗，配合完成本试验。80例均积极配合并成功完成本试验，无脱落和剔除病例。

3.2 两组疗效评价

3.2.1 两组治疗前后PSQI、KPS评分比较治疗前，两组PSQI、KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组与同组治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后PSQI、KPS评分比较情况（ ±s，n=40） 分

表2 两组治疗前后PSQI、KPS评分比较情况（ ±s，n=40） 分

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 时间 PSQI KPS观察组治疗前 18.33±1.42 58.65±9.52治疗后 10.73±3.18*# 79.50±8.23*#治疗前 18.62±1.56 59.25±6.88治疗后 12.56±2.98* 71.65±7.97*对照组

3.2.2 两组睡眠质量改善情况比较观察组在睡眠质量改善情况方面与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组睡眠质量改善情况比较（n=40） 例

3.3 安全性评价

所有患者治疗前后均进行了心电图、血常规、肝肾功能、尿常规等常规检查，未发现有临床意义的异常改变。

4 讨论

4.1 肿瘤化疗治疗与失眠的关系及现状

癌因性失眠在中医属于“不寐” 范畴，又称“目不瞑”“不得眠”“不得卧”，而肿瘤在中医上又称“癥瘕”“积聚”“岩”“痞块”等。随着现代医学的发展，化学药物治疗是目前全球公认对肿瘤治疗最有效的方法，但是有过半的化疗患者都表示有失眠的困扰［10］。中医认为化疗是一种邪毒之气，在杀伤癌细胞的同时，也在一定程度上对正常细胞造成损伤；肿瘤本身也是一种正不敌邪的表现，两邪相加，加之肿瘤病程长久，更损伤人体正气，尤其是作为先天之本的肾气和后天之本的脾胃之气极易受损［11］。肾属水，上滋心阴，心肾相交，水火既济，故可安眠；肾阴受损，肾水不能上奉于心，使心火亢盛，神明被扰，因而不眠。脾胃为后天之本，气血生化之源，主受纳水谷，奉心化赤，使心血得养，神明得充，故而眠可；脾胃受损，失其健运，气血生化不足，不能奉养心神，致心神不安而失眠。另一方面，肿瘤患者的心理变化也是导致失眠的重要因素，经济和精神的负担使心中郁结深久［12］，思虑过多，耗伤心气，心神失养，故而失眠。魏婷婷等［3］的研究调查结果显示肺癌化疗患者癌因性失眠的发生率为68.4%，肿瘤本身与化学药物造成机体出现并发症所带来的不适感严重影响患者的睡眠质量。

4.2 肿瘤化疗患者失眠的治疗思路

化疗过程及肿瘤本身对人体先天之本及后天之本的损伤极大，故笔者认为当以养心安神、健脾补肾为治疗原则，拟以养心安神方为基础，临床随症加减。该养心安神方是笔者总结导师陈高峰教授（广东省第二中医院肿瘤科主任）临床三十多年治疗肿瘤患者化疗过程中的失眠经验所得，教授每每临床用方，收效颇佳，得到广大病友的赞赏和信任。

方中酸枣仁入心、肝、胆、脾经，功效养心安神，主治心血不足或虚火上扰的虚烦失眠。Jiang J G等［13］的研究结果显示酸枣仁中总皂苷和总黄酮均可显著抑制小鼠行走时间及行走的稳定性，显著延长PS模型小鼠睡眠时间并提高入睡率。柏子仁养心安神，主治阴血不足所致心悸怔忡、虚烦失眠。陈小明［14］应用以酸枣仁、柏子仁为君药的二仁二子汤治疗顽固性失眠，临床有效率为97.64%。养心安神方以二者为君，共奏养心安神之功。合欢皮解郁、和血、宁心，可治心神不安、忧郁失眠。治病同时，调节患者情绪，解除心中郁结不可忽视，预防焦虑抑郁和失眠的不良循环导致肿瘤病情的加速进展。冯波［15］通过观察合欢皮对焦虑小鼠行为的影响及其机制，得出结论：合欢皮水提液正丁醇萃取物及合欢皮醇提物正丁醇提取物有较好的抗焦虑作用。更有韩莉等［16］的研究表明合欢皮皂苷对S180 肿瘤生长有明显抑制作用，而且量效关系良好，在一定程度上对肿瘤病人也可获益。龙眼肉味甘，归心脾两经，可补益心脾、养血安神，主治气血不足引起的心慌、失眠等。《本草害利》将龙眼肉归为补心药的猛将，因其“补心虚而长智，悦胃气以培脾， 除倦忘与怔忡，能安神而熟寐”。胡献国［17］以桂圆蜜膏治疗心脾虚损、气血不足所致失眠、健忘、心悸、眩晕等病症。莲子心清心火、安神助睡眠，刘曼华等［18］通过观察莲子心提取物对小鼠自主活动的影响，得出结论：莲子心提取物具有镇静催眠作用，可延长小鼠的睡眠持续时间。百合滋阴生津、清心安神，与莲子心作为药对，防止心火独亢，热扰神明而不寐。杜仲补益肝肾，牛大力补肺益肾，山药平补肺脾肾，墨旱莲滋阴益肾，四者从先天之本和后天之本的角度来健脾补气、滋阴养肾。健脾补气有助气血生化，上养于心，防止心血不足，神明失养所致虚烦失眠；滋阴养肾可防止肾水亏虚不能上滋心阴，心火旺盛而失眠。

4.3 结论及展望

通过本次实验对70例患者的临床观察得出结论：本试验显示养心安神方观察组PSQI评分相比对照组明显下降；观察组治疗后对比治疗前，PSQI评分亦明显下降，差异具有统计学意义，说明养心安神方可有效改善肿瘤化疗患者的睡眠障碍。在肿瘤患者的生活状况对比上，观察组治疗后生活状况明显优于对照组；治疗前后对比，观察组治疗后明显优于治疗前，差异具有统计学意义，说明该养心安神方可以有效改善患者生活状况，提高患者生命质量。在安全性指标方面，两组患者治疗前后的心电图、血常规、肝肾功能、尿常规等常规检查，无明显差异。总之，该养心安神方可以在一定程度上延长患者的睡眠时间，提高患者的睡眠质量和睡眠有效率，增加患者对肿瘤化疗的耐受性，增加患者对疾病治疗的信心，提升患者的生活质量，临床使用安全、成本低、有效。

此项研究仍有诸多不足，如纳入病例数较少，实验设计缺乏空白对照组，临床数据有待进一步扩从，研究时间较短，欠缺随机对照研究。下一步计划增加病例数，以扩充临床数据，对症状进行细致的辩证分型，寻找养心安神方的优势人群，并开展肿瘤化疗相关性失眠的机制研究，为进一步推广养心安神方提供证据支持。