李小琴，余广兰 (宜宾市第一人民医院神经内科，四川 宜宾 644000)

缺血性脑卒中是一种常见的脑血管病。研究报道，免疫应答/炎性反应在缺血性脑卒中发生发展中发挥着重要作用[1]。免疫应答/炎性反应可通过释放大量炎性介质和神经损害性细胞因子加重缺血部位的损伤，同时通过清除坏死细胞和物质，释放神经保护性因子，减轻对神经元的损害[2]。此外，4.5 h内应用阿替普酶溶栓治疗后，炎性反应可促进出血转化、血管源性水肿及再灌注损伤加重[3]。因此抑制免疫炎性反应是有效治疗急性缺血性脑卒中重要措施之一。芬戈莫德作为鞘氨醇类似物，作用于鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体，在体内经磷酸化后与淋巴细胞表面的S1P受体结合，改变淋巴细胞迁移，阻止其进入周围循环，促使其进入淋巴组织，防止免疫细胞浸润中枢神经系统，从而实现免疫抑制的效果[4]。目前国内关于芬戈莫德治疗急性缺血性脑卒中的疗效及安全性的报道较少。本研究探讨芬戈莫德对急性缺血性脑卒中患者炎性反应、神经功能及预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2019年10月～2020年5月宜宾市第一人民医院神经内科收治的156例急性缺血性脑卒中患者为研究对象。纳入标准：符合急性缺血性卒中诊治指南诊断标准[5]；发病时间≤4.5 h；随访资料完善。排除标准：其他脑部缺血性疾病者；存在MRI检查禁忌患者；既往有心动过缓或房室传导阻滞病史者；颈内动脉闭塞患者；椎基底动脉系统梗死患者；近3个月接受手术治疗的患者；凝血功能障碍患者；存在严重吞咽困难，不能耐受芬戈莫德口治疗的患者；患者家属拒绝签署知情同意书。156例急性缺血性脑卒中患者中男88例，女68例；年龄51～67岁，平均(59.37±2.79)岁；发病时间1.75～3.85 h，平均(3.28±0.41) h。按随机数字表法将156例急性缺血性脑卒中患者分为对照组和试验组，各78例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

表1 两组一般临床资料比较

1.2研究方法：入院后两组均接受常规血管扩张药物、抗凝剂及维生素等治疗，及时控制基础病症，进行降压、降糖、强心等处理，同时予以阿替普酶静脉溶栓治疗(德国勃林格殷格翰药业有限公司，批号：S20160055)，剂量为0.9 mg/kg，最大剂量≤90 mg，首先以总剂量10%静脉推注，剩余剂量以0.9%NaCl溶液100 ml稀释后静脉滴注，60 min内完成。试验组在综合治疗基础上予以芬戈莫德治疗(美国Cayman公司，批号：H20190044)，剂量0.5 mg/d，于溶栓前口服，连续服用3 d。

1.3观察指标：比较两组治疗前后血清炎性因子指标[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-8]、神经功能指标[美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分、神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)]及预后指标[改良的Rankin量表(mRS)评分]；比较两组不良反应发生率。

1.4统计学处理：应用SPSS22.0软件对数据进行分析，计量资料采用t检验；计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1治疗前后两组炎性因子比较：治疗前，两组血清IL-1β、TNF-α、IL-8水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清IL-1β、TNF-α、IL-8水平低于治疗前，试验组血清低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组炎性因子水平比较

2.2治疗前后两组神经细胞因子比较：治疗前，两组血清BDNF、NGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清BDNF、NGF水平高于治疗前(P<0.05)；试验组血清BDNF、NGF水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组神经细胞因子比较

2.3治疗前后两组神经功能及mRS评分比较：治疗前，两组NIHSS、mRS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NIHSS、mRS评分低于治疗前(P<0.05)；试验组NIHSS、mRS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后两组NIHSS、mRS评分比较分，n=78)

2.4两组不良反应比较：两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较[n(%)，n=78]

3 讨论

急性缺血性脑卒中是一种急性脑血管疾病，是因脑供血不足或障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应神经功能缺损[6-7]。急性缺血性脑卒中具有高发病率、高致死率和高致残率的特点，对患者健康及生命造成严重威胁，也给患者家庭带来沉重的生活经济负担[8]。急性缺血性脑卒中后能否予以有效的治疗将直接影响患者的预后。研究报道，免疫炎性反应是急性缺血性脑卒中病程进展的关键因素[9-10]。在卒中发生初期，缺血中心区的坏死组织产生大量活性氧触发炎性反应，小胶质细胞被迅速激活，从而生成大量的黏附分子及多种细胞因子[11]。趋化因子促进炎性细胞进入梗死灶边界及半影带[12]。黏附分子介导白细胞黏附，使微血管淤血，局部脑组织灌注不良，从而加重脑损伤[13]。炎性反应系统激活后，淋巴细胞浸润到缺血部位诱发炎性反应，血脑屏障破坏加重，造成出血转化、梗死灶扩大及血管源性水肿等[14]。此外，4.5 h内予以阿替普酶溶栓治疗后，炎性反应可促进出血转化、血管源性水肿及再灌注损伤的加重，抵消溶栓治疗所带来的益处，甚至会使症状加重[15]。因此如何有效抑制急性缺血性脑卒中患者的免疫炎性反应是神经内科医师亟待解决的重要课题。

芬戈莫德是由冬虫夏草的提取物多球壳菌素经化学修饰改造而成的新型免疫抑制剂，对先天和适应性免疫系统及神经系统具有调节作用[16]。芬戈莫德为鞘氨醇的结构类似物，主要由羟甲基能被鞘氨醇激酶-2进行磷酸化，磷酸化的芬戈莫德与鞘氨醇-1-磷酸(S1P1)受体结合发挥作用，防止淋巴细胞进入中枢神经系统[17-18]。芬戈莫德可作用于胶质细胞和神经前体细胞，可加速组织修复，对脑缺血和脊髓损伤等神经系统疾病具有潜在治疗价值[19]。本研究显示，芬戈莫德治疗急性缺血性脑卒中可较好地抑制其炎性反应。分析其原因可能是芬戈莫德可激活小胶质细胞，吞噬中性粒细胞，减少细胞毒性物质产生，同时小胶质细胞可调控神经前体细胞增殖，促进神经生长因子调节神经元存活及分化，从而对缺血中心区的坏死组织和细胞进行有效清除，起到抗凋亡及抗炎作用[20]。本研究提示，芬戈莫德可提高急性缺血性脑卒中患者的神经保护因子和营养因子水平。分析其原因可能为，神经细胞表面的S1P1受体部位有较好的神经再生能力，芬戈莫德作用于S1P1受体，从而促进神经细胞再生及神经干细胞向损伤区域迁延[21-22]。芬戈莫德与S1P1受体结合可促进少突胶质细胞前体细胞有丝分裂及防止少突胶质细胞凋亡。本研究结果显示，芬戈莫德治疗急性缺血性脑卒中可改善患者神经功能和预后。分析其原因可能与芬戈莫德可有效减轻神经细胞凋亡及抑制炎性反应有关。芬戈莫德治疗急性缺血性脑卒中不会增加药物不良反应，安全性较高。

综上所述，对急性缺血性脑卒中患者予以芬戈莫德治疗可有效地抑制炎性反应和神经细胞凋亡，减小神经功能缺损，改善预后，且安全性高。