林燕金，吴格立，林小敏，王智钧，李金庭，丁燕晶 (广东医科大学附属东莞市厚街医院，广东 东莞 523945)

脓毒血症是由感染引起的宿主反应失调，进而导致循环功能障碍及器官功能损害的症候群。严重脓毒血症是临床常见的危重症，可导致多器官功能衰竭以及感染性休克，病情危重，死亡率高[1]。有研究指出脓毒血症患者存在不同程度的细胞免疫功能紊乱或损害，出现T淋巴细胞反应性降低或无反应状态为特征的免疫抑制[2]，调节宿主免疫反应可能有助于治疗全身感染和恢复器官功能。胸腺肽α1可以进行免疫调理，恢复淋巴细胞各亚群之间平衡。本研究观察应用胸腺肽α1治疗严重脓毒血症对T淋巴细胞比例以及预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2020年5月～2021年7月在我院重症医学科确诊为严重脓毒血症患者40例为研究对象，年龄18岁及以上，符合严重脓毒血症诊断标准，即脓毒血症合并器官功能障碍、组织灌注不良或者低血压。排除标准：①恶性肿瘤晚期患者；②合并免疫系统疾病；③长期应用免疫抑制剂患者。所有患者进入重症医学科后均进行多功能心电监护，记录每小时尿量，进行APACHE Ⅱ评分，检查血常规、C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、肝肾功能、心肌酶、凝血功能、乳酸(Lac)、脑钠肽前体、双侧外周血培养等指标。40例患者中，男 29例,女 11例,年龄(52.6±15.8)岁。病因构成：腹腔感染10例，重症肺炎10例，急性肾盂肾炎4例，肛周脓肿2例，皮肤软组织感染4例，原发血流感染6例，中枢神经系统感染2例，急性梗阻性胆管炎2例。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者本人或家属签署知情同意书。

1.2方法：40例严重脓毒血症患者随机分为对照组与研究组各20例，两组患者均进行常规抗感染、液体复苏、呼吸循环支持等对症治疗，监测血常规、PCT、CRP等常规项目，研究组除上述处理后并采用注射用胸腺肽α1(1.6 mg，皮下注射，每周2次。批号：PC1016，PC1018，生产厂家：意大利培森药厂)治疗。通过流式细胞学检测患者入院后第1天、第3天、第5天、第7天T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+)变化。

1.3观察指标：监测两组患者白细胞计数(WBC)、CRP、PCT、Lac等炎性反应指标。观察两组患者干预后(入院后第3天、第5天、第7天)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+变化，以及血流动力学、血管活性药物用量、休克持续时间以及住ICU时间、死亡率变化。

1.4统计学处理：所有数据采用SPSS20.0统计学软件进行分析处理，计量资料采用t检验；计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1应用胸腺肽α1 治疗前后两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+水平比较：应用胸腺肽α1干预前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+两组差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后研究组CD4+、CD4+/CD8+、CD3+明显升高，CD8+明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 应用胸腺肽α1 治疗前后研究组与对照组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+水平比较

2.2应用胸腺肽α1治疗前后两组WBC、CRP、PCT、Lac水平变化：两组治疗前WBC、CRP、PCT、Lac水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组WBC、CRP、PCT、Lac水平差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 应用胸腺肽α1治疗前后研究组WBC、CRT、PCT、Lac水平比较

2.3应用胸腺肽α1治疗前后两组心率(HR)、平均动脉压(MAP)、去甲肾上腺素用量变化比较：治疗前研究组与对照组MAP、HR、去甲肾上腺素用量比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组MAP、HR、去甲肾上腺素用量比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 应用胸腺肽α1 治疗前后，研究组与对照组HR、MAP、去甲肾上腺素用量变化

2.4应用胸腺肽α1治疗后两组休克持续时间及住ICU时间、死亡率临床比较：应用胸腺肽α1治疗前后，研究组与对照组休克持续时间及住ICU时间、死亡率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 应用胸腺肽α1 治疗后研究组与对照组休克持续时间及住ICU时间、死亡率变化

3 讨论

脓毒血症是由细菌感染引起的全身炎性反应综合征,而严重脓毒血症可导致器官功能衰竭及脓毒症性休克，引起死亡率升高[3]，尽管实施了脓毒血症治疗指南建议，但严重脓毒血症仍与高死亡率相关。脓毒血症的发病机制尚未完全明确，它涉及到复杂的全身炎性反应失调、免疫功能紊乱、凝血障碍、组织受损等多个方面[4]，本质在于炎性反应失控和免疫抑制，而免疫功能紊乱在严重脓毒症发病机制中起着关键作用。脓毒血症时多种病原微生物入侵，激活体内炎性反应细胞，同时因为脓毒血症患者存在不同程度的细胞免疫功能紊乱，导致CD4+T淋巴细胞活化并释放大量抗炎因子。细胞免疫功能紊乱主要表现在T淋巴细胞凋亡及功能抑制[5]。CD4+表示辅助性诱导性T细胞亚群，国外有研究发现，脓毒血症患者免疫功能受抑制，主要为CD4+T淋巴细胞减少，CD4+越低，病情越严重[6]。CD8+表示抑制性和细胞毒性T细胞亚群，CD4+/CD8+在一定程度上反映机体的细胞免疫状态。CD3是所有总T细胞，CD3高表示总T细胞较高。免疫抑制的出现使得脓毒症患者易于并发感染，并使感染难于控制，导致病情恶化。大量炎性反应因子释放，导致血中白细胞介素、CRP、肿瘤坏死因子、pct等明显升高，造成组织器官损伤。

目前对严重脓毒血症患者常进行免疫调节治疗，恢复淋巴细胞各亚群之间平衡。临床常用的免疫应答增强剂胸腺肽α1(Thymosin alpha-1)，是由 28个氨基酸组成的注射用小分子多肽类免疫制剂，是一种天然存在的肽激素，对维持机体稳态至关重要，长期以来一直被认为可以修饰、增强和恢复免疫功能。它已被化学合成并用于免疫系统受阻或故障的疾病。胸腺肽α1能促进T淋巴细胞增殖,增强T淋巴细胞功能，调节 T 淋巴细胞亚群构成。它属于双向免疫调节剂，能够更好地维持机体的免疫平衡，在外国学者Dominari A的研究中，发现胸腺肽α1可以作为抑制脓毒血症和许多感染的发病率和死亡率的手段，它可以通过修复淋巴细胞免疫过度激活引起的损伤以及防止 T 细胞过度激活[7]。胸腺肽α1并可以诱导 B 淋巴细胞分化,促进抗体生成[8],调节免疫应答，提升机体的抵抗力，有效抗感染和改善病情。越来越多的证据表明，血清胸腺肽α1水平在以免疫和/或炎性反应失调为特征的感染性疾病中明显降低[9]。韩林等[10]学者研究表明，在应用胸腺肽α1免疫调理前，T细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+、CD3+呈低水平，提示机体免疫功能受到抑制，应用胸腺肽α1免疫调理后T淋巴细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+、CD3+显著提高，免疫功能改善。在一项脓毒血症随机对照试验[11]中，荟萃分析显示胸腺肽α1 组与常规治疗对照组相比，淋巴细胞亚群 CD3、CD4受到胸腺肽α1 治疗的有益影响，APACHE II评分明显降低，死亡率显着降低。本研究显示，应用胸腺肽α1治疗前对照组和研究组CD4+、CD4+/CD8+、CD3+偏低，CD8+较高，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但应用胸腺肽α1治疗一周后复查，研究组CD4+、CD4+/CD8+、CD3+明显升高，CD8+明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，但对照组经过常规治疗一周后指标虽有改变，但差异并不明显。有研究[12]表明，CD4+升高，CD4+/CD8+比值升高提示机体免疫亢进。胸腺肽α1不仅能进行免疫调节，同时具有抑制炎性介质释放、改善机体微循环等作用[13]。郑细优等[14]学者研究指出，应用胸腺肽α1治疗脓毒血症后，患者血流动力学及生命体征稳定优于对照组，WBC、PCT 水平均显著低于对照组,血管活性药物停用时间、休克逆转时间均显著低于对照组，考虑与胸腺肽α1提高免疫功能，降低了炎性反应所致组织损伤，促进了患者转归。在另一项胸腺素 α1 对严重脓毒症 (ETASS) 疗效的多中心、单盲、随机和对照试验[15]中，胸腺素 α1 组和对照组28 d内任何原因的死亡率分别为26.0%和35.0%，P=0.049，提示胸腺肽α1可以降低严重脓毒血症患者的死亡率。本研究中，研究组患者WBC、CRP、Lac、PCT均低于对照组，血流动力学稳定及休克改善时间，血管活性药物用量均低于对照组，住ICU时间明显短于对照组，死亡率明显低于对照组，与郑细优、林攻平等[14，16]学者研究一致，表明胸腺肽α1不仅可促进T淋巴细胞亚群功能的恢复，并可以抑制炎性反应因子的过度表达，可有效改善脓毒血症患者的临床疗效和生理指标。以胸腺肽α1为代表的免疫疗法对严重脓毒症的治疗带来了新的希望[17]。

综上所述，胸腺肽α1治疗严重脓毒血症，并联合T淋巴细胞亚群分析，有助于增强机体的免疫防御作用[18]，调节T淋巴细胞亚群[19]，降低炎性反应因子水平，改善脓毒症性休克，降低严重脓毒血症患者死亡率，改善预后。