王高超 杨帆 何招才 董鑫 矫健 武步强

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，2020全球癌症报告中指出，胃癌的发病率居第五位，死亡率居第四位[1]，我国胃癌的发病率及死亡率均为第三位[2]。胃癌首选治疗方法为外科手术。随着外科手术技术的进步及围术期综合治疗技术的成熟，胃癌患者术后生存时间明显延长，术后并发症也越来越被重视。胆囊结石是胃癌术后常见的并发症，严重影响患者术后生活质量，但其作用机制并不明确。本研究运用Meta分析方法，探讨胃癌术后胆囊结石形成的危险因素，为防治胃癌术后胆囊结石形成提供循证学依据。

1 材料与方法

1.1 检索策略 英文文献以PubMed、Cochrane Library、Embase数据库为主要来源，中文文献以中国知网、万方数据库、维普数据库为主要来源，通过计算机进行主题词与自由词结合的方法检索。英文文献检索词：Stomach Neoplasms、Stomach Neoplasm、Gastric Neoplasms、Gastric Neoplasm、Cancer of Stomach、Stomach Cancers、Gastric Cancer、Gastric Cancers、Stomach Cancer、Cancer of the Stomach、Gastrectomy、Gastrectomies、Cholelithiasis、Cholelithiases、Gallstone Disease、Gallstone Diseases；中文文献检索词：胃肿瘤、胃癌、胃切除、胆囊结石、胆石症、胆石病、胆结石。同时辅以人工检索符合纳入标准的其它研究。检索时限为1990年1月～2021年7月。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①检索时限内发表的有关胃癌术后胆囊结石形成的国内外报道；②研究数据准确可靠、记录清楚；③研究类型为随机对照研究（RCT）、病例对照研究（CCT）和队列研究（CT）；④随访时间不少于12个月；⑤相同作者或机构重复发表的，选择最可靠的一篇。排除标准：①个案报道、动物实验、系统综述；②数据资料不完整、低质量的文献；③不符合纳入标准的文献。

1.3 数据提取 研究资料由2名研究者分别进行筛选、提取并交叉核对，当有分歧时，由第3名研究者参与讨论解决。根据制定的资料提取以下内容：①第一作者、发表年份、国家；②研究类型、样本量、男女比例；③手术方式、术后事件（随访）等。

1.4 文献质量评价 对纳入文献使用纽卡斯-渥太华量表（Newcastle-ottawa scale，NOS）进行质量评价，通过研究对象选择、组间可比性、暴露或结局评价进行评分，总计9分[3]。文献质量评分7～9分为高质量研究，4～6分为中等质量研究，<4分为低质量研究。

1.5 统计学方法 提取纳入文献中的评价指标数据，使用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.4软件进行统计分析。采用I2和χ2检验对各评价指标进行异质性检验，若P≤0.1，I2>50%，认为纳入研究之间存在明显异质性，则采用随机效应模型进行数据分析；若P>0.1，I2≤50%，认为纳入研究之间异质性较小，则采用固定效应模型进行数据分析。各评价指标纳入文献≥5篇时，采用漏斗图进行发表偏倚检验，反之，则不进行。计算各评价指标的优势比（OR）和95%可信区间（CI），P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献基本情况 依据检索策略，检索中、英文数据库共获得854篇文献，根据纳入和排除标准，最终30篇符合标准的文献被纳入本研究，其中英文文献29篇，中文文献1篇；包括3篇RCT，13篇CCT和14篇CT。30篇文献中，研究病例数为30～47 752例，累计纳入患者77 102例。纳入研究文献的基本信息及质量评价见表1。

表1 纳入文献的基本信息及质量评价

续表1

2.2 Meta分析结果

2.2.1 胃切除范围对术后胆囊结石形成的影响 依据手术中胃切除的范围分为远端胃切除组和全胃切除组，共有10篇文献纳入研究，包括6篇CCT[5，7，10,11，16，18]，4篇CT[15，21，23，33]。 对纳入研究进行异质性检验，各研究存在明显异质性（P=0.0002，I2=72%），采用随机效应模型进行分析，结果表明远端胃切除组患者术后胆囊结石的发生率明显低于全胃切除组[OR=0.64，95%CI（0.53，0.77），P<0.00001]。见图1。

图1 胃切除范围与术后胆囊结石发生关系的Meta分析

2.2.2 消化道重建对术后胆囊结石形成的影响 依据消化道重建方式分为生理性重建（食物经过十二指肠）和非生理性重建（食物不经过十二指肠），共有16篇文献纳入研究，包括10篇 CCT[5，7，10,11，13，16～19，27]，5 篇 CT[9，21,22，31，33]，1 篇RCT[32]。对纳入研究进行异质性检验，各研究之间无明显异质性（P=0.60，I2=0），采用固定效应模型进行分析，结果表明生理性重建组的患者术后胆囊结石的发生率明显低于非生理性重建组[OR=0.59，95%CI（0.52，0.67），P<0.00001]。见图2。

图2 消化道重建方式与术后胆囊结石发生关系的Meta分析

2.2.3淋巴结清扫范围对术后胆囊结石形成的影响 依据术中淋巴结清扫的范围分为

图3 淋巴结清扫范围与术后胆囊结石发生关系的Meta分析

2.2.4是否保留迷走神经对术后胆囊结石形成的影响 依据术中是否切除迷走神经分为迷走神经切除组和迷走神经保留组，共有8篇文献纳入研究，包括2篇CCT[7，14]，5篇CT[6，8,9，28,29]，1篇RCT[26]。对纳入研究进行异质性检验，各研究之间异质性较小（P=0.01，I2=21%），采用固定效应模型进行分析，结果表明迷走神经切除组的患者术后胆囊结石发生率高于迷走神经保留组[OR=3.83，95%CI（2.35，6.24），P<0.00001]。见图4。

图4 是否保留迷走神经与术后胆囊结石发生关系的Meta分析

2.2.5是否保留幽门对术后胆囊结石形成的影响 根据手术过程中是否保留幽门分为保留幽门组和不保留幽门组，共有6篇文献纳入研究，包括2篇CCT[7，11]，3篇CT[20，24，25]，1篇RCT[12]。对纳入研究进行异质性检验，各研究之间无明显异质性（P=0.61，I2=0），采用固定效应模型进行分析，结果表明保留幽门组与不保留幽门组患者术后胆囊结石发生率差异无统计学意义[OR=0.72，95%CI（0.49，1.06），P=0.09]。见图5。

图5 是否保留幽门与术后胆囊结石发生关系的Meta分析

2.3发表偏倚分析 通过漏斗图对纳入的文献进行发表偏倚分析，结果显示漏斗图对称性良好，发表偏倚对Meta分析结果影响较小。选取消化道重建方式、保留迷走神经及保留幽门的漏斗图进行展示,见图6～8。

图6 消化道重建方式与术后胆囊结石发生关系漏斗图

图7 是否保留迷走神经与术后胆囊结石发生关系漏斗图

图8 是否保留幽门与术后胆囊结石发生关系漏斗图

3 讨论

随着外科手术技术的提高，胃癌患者术后生存时间显著延长。然而，有研究表明胃癌患者术后胆囊结石的发生率明显高于普通人群[5，11，15，16，21，23]，其发生原因及潜在机制尚不明确。储存胆汁及浓缩胆汁是胆囊的主要生理功能，其受神经、内分泌等多种因素的调节。当胆囊功能受到损害或影响时，容易引起胆汁淤积，增加胆囊结石风险。有研究表明，行胃部手术后的患者胆囊收缩功能明显减弱，胆囊的容积增大，影响胆汁排空，导致胆汁淤积、胆泥形成，从而引发胆石病[34]。因此，本研究旨在探究胃切除术与胆囊结石发生的关系。

本研究对纳入文献进行Meta分析后结果显示：①术后胆囊结石的形成与胃切除的范围有关。胃切除范围越大，术后胆囊结石发生率越高。Seo等[23]的一项全国性研究中表明，全胃切除术后胆囊结石发生率远高于远端胃切除术后的患者。而Lee等[15]研究显示全胃切除与远端胃切除术后胆囊结石发生率无显著性差异。本研究纳入的文献中有3篇报道了近端胃切除术后胆囊结石发生情况，无法进行分析，仅对比了远端胃切除和全胃切除，结果提示远端胃切除比全胃切除术后胆囊结石发生率低。可能与术后残胃容积减小，排入消化道的胆汁减少，致使大量胆汁淤积，引发结石形成有关。同时，大范围的胃切除对邻近血管、神经等组织的损伤较大，也会影响术后胆囊的正常生理机能。②术后胆囊结石的形成与消化道重建的方式有关。非生理性重建组胆囊结石的发生率高于生理性重建组，提示生理性重建可降低术后胆囊结石发生率。有研究表明胃切除术后的患者胆囊收缩素（CCK）水平明显低于正常人群[35]，CCK能够直接作用于胆囊，使其收缩，同时使Oddis括约肌松弛，促进胆汁排出，参与消化。卢辉山等[36]研究表明食物不通过十二指肠的消化道重建组（非生理性重建）中CCK水平明显低于通过十二指肠的消化道重建组（生理性重建），其机制可能是消化道非生理性重建时，食物不经过十二指肠，直接进入空肠，影响CCK分泌，导致胆囊收缩减弱和胆汁淤滞，进而形成胆囊结石。③术后胆囊结石的形成与淋巴结清扫程度密切相关。本研究中7篇文献比较了不同程度淋巴结清扫与术后胆囊结石的关系，其中5篇文献指出淋巴结清扫程度越高，术后胆囊结石发生率越高。2篇文献中报道不同程度淋巴结清扫术后胆囊结石发生无明显差异。通常认为淋巴结清扫会损伤周围血管、神经等组织，特别是与调节胆囊功能相关的神经和血管，清扫程度越大，损伤就越大，进而使胆囊功能障碍，导致结石形成。同时，有研究者认为，淋巴结清扫后容易导致粘连，影响胆囊运动，出现排空障碍，使胆汁淤积，导致结石形成[37]。④切除迷走神经比保留迷走神经术后胆囊结石发生率要高。Kojima 等[14]研究表明，在胃切除术中保留腹腔迷走神经，可以明显降低术后胆囊结石发生率，本研究结果与其一致。研究表明，腹腔迷走神经参与腹腔脏器的调控，不仅能够调节胆囊运动，维持胆囊张力，还能刺激胆囊收缩、松弛Oddis括约肌，促进胆汁排泄。在胃癌根治术中会损伤迷走神经，导致Oddis括约肌张力增高，胆囊收缩无力，胆汁排泄障碍，引起胆汁淤积，增加胆囊结石发生风险[37]。⑤保留幽门与切除幽门术后胆囊结石发生率并无显著性差异。近年来保留幽门的胃切除术（PPG）被广泛应用于治疗早期胃癌，可以提高患者术后生活质量，减少并发症。通常认为，切除幽门可导致胃酸分泌减少，胃泌素水平下降，影响胆汁分泌，导致胆汁成分发生变化，促进胆盐沉积及胆囊结石形成。另有研究表明[14]，在切除幽门时极易损伤迷走神经腹腔支、肝支、幽门支，进而影响胆囊正常生理功能。Nunobe等[20]研究发现不保留幽门的胃切除术比保留幽门的术后胆囊结石发生率要高。而Kobayashi等[11]的研究显示，保留幽门与切除幽门的胃切除术后胆囊结石发生率无显著性差异。故仍需要大量研究数据来验证保留幽门的胃切除术能否降低术后胆囊结石的发生率。

本研究纳入多篇文献，样本量进一步扩大，研究结果可信度更高。本研究也存在一定的局限性：①纳入的30篇文献多为回顾性研究，仅有3篇RCT，可能存在一定偏倚；②仅纳入中英文文献，可能存在语言偏倚；③研究群体均为亚洲人群，可能存在地域偏倚；④不同地区、不同医院的手术水平和临床治疗存在差异。

总之，本研究结果表明，全胃切除及≥D2淋巴结清扫会增加胃癌手术后胆囊结石形成的风险；消化道生理性重建和保留迷走神经的胃切除术可以降低术后胆囊结石的发生率。由于纳入文献的质量、研究方法等方面的差异，结果可能存在一定的偏倚，因此，还需要更多RCT来进一步验证胃癌术后胆囊结石形成的相关因素，为临床防治术后胆囊结石提供循证学依据。