潘娜娜，潘家华，毛国顺，叶玉兰，朱影

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）又称新生儿肺透明膜病，是发生于早产儿的一种严重呼吸系统疾病。患儿胎龄小及出生时发生窒息、宫内感染等导致其肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）合成、分泌量不足或功能失活，临床表现为出生后不久出现进行性呼吸困难，随着病情加重进一步出现低氧血症甚至呼吸衰竭［1］。相关研究证实，NRDS发病率与胎龄呈负相关，且患儿体质量越小则死亡率越高［2］。研究显示，胎龄＜28周者NRDS发生率为60%～80%，32～36周者NRDS发生率为15%～30%，＞37周者NRDS发生率仅为5%［3-4］。NRDS严重威胁了早产儿的生命健康，其目前治疗的关键是补充外源性PS及有效的通气支持，而最大限度地减少肺损伤及远期并发症也是肺通气保护策略的重点［5］。传统的气管插管-肺表面活性物质-拔管（intubation-surfactant-extubation，INSURE）技术包含气管插管、注入PS、拔管后给予无创通气，已应用于临床且疗效肯定，但临床应用中发现INSURE技术在具体操作过程中仍存在弊端，尤其对于早产儿尚未成熟的肺组织可造成不良后果，操作中常规使用气管插管及正压通气增加了支气管肺发育不良（broncho-pulmonary dysplasia，BPD）的发生风险，同时损伤远期神经功能［6］。为减少早产儿肺部损伤及远期并发症的发生，创伤性小、操作简单的临床治疗手段应运而生。有报道显示，微创注入肺表面活性物质（less invasive surfactantadministration，LISA）技术以细管替代气管插管，微创注入PS，通过患儿自主呼吸而实现PS的弥散和分布，可明显降低常规气管插管给药带来的风险，且易于操作，可行性强［7］。但目前国内尚未广泛普及LISA技术，相关临床报道较少。本研究旨在通过比较LISA技术与INSURE技术治疗NRDS的效果，探讨LISA技术治疗NRDS的安全性和可行性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年12月至2021年1月阜阳市人民医院新生儿重症监护室收治的54例NRDS患儿为研究对象。采用随机数字表法将患儿分为LISA组和INSURE组，每组27例。纳入标准：（1）胎龄28～33周。（2）符合《儿科学》［8］中NRDS的诊断标准，且符合《实用新生儿学》［9］中NRDS胸部X线检查特征，根据X线特征可将NRDS严重程度分为1～3级，1级：双肺野透亮度普遍降低、毛玻璃样（充气减少），可见均匀散在的细小颗粒（肺泡萎陷）和网状阴影（细支气管过度充气）；2级：双肺透亮度进一步减低，可见支气管充气征（支气管过度充气），延伸至肺野中外带；3级：病变加重，肺野透亮度更加降低，心缘、膈缘模糊。（3）出生后6 h内转入病房，并立即给予无创通气者。（4）PS给药前未进行过气管插管操作。排除标准：（1）先天性发育异常者（先天性膈疝、肺隔离症、气管食管瘘等）；（2）严重宫内感染者；（3）重度窒息者；（4）患有遗传代谢性疾病者；（5）出生后需立即进行气管插管机械通气者。本研究经阜阳市人民医院医学伦理委员会批准〔伦理审批号：2018（182）〕，所有患儿监护人签署了知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 常规治疗 两组患儿均给予置暖箱保暖、监测血糖血压、无创通气、静脉营养补液等基础治疗。无创通气采用经鼻间歇正压通气模式，依据NRDS严重程度调节初始呼吸支持参数，吸气压力为15～25 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），呼气末正压为4～6 cm H2O，吸入氧浓度（fractional concentration of inspired oxygen，FiO2）为0.21～0.40，呼吸频率为25～40次/min；吸气时间为0.3～0.5 s；无创通气撤机标准［10］：FiO2＜0.30，吸气压力＜14 cm H2O，呼气末正压＜4 cm H2O，呼吸频率＜15次/min，在此基础上临床症状和血气分析结果在可接受范围内，维持病情平稳至少12 h。上述操作均由操作熟练的新生儿科临床医师完成。

1.2.2 LISA组 将患儿取仰卧位并置于辐射台，持续给予无创通气，在喉镜直视下暴露声门，快速置入一次性使用呼吸道用吸引导管（即LISA管）（产品型号：CRPS-101，由中国科技大学第一附属医院提供）〔插管深度（cm）=体质量（kg）+6〕。采用置管手固定LISA管，移除喉镜后采用5 ml注射器抽取溶解的PS（生产厂家：华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H20052128，规格：70 mg）100 mg/kg，然后连接LISA管端，1 min内快速注入气管内，推注完毕后拔除LISA管，整个过程采取无创通气，无需气囊加压给氧。

1.2.3 INSURE组 患儿取仰卧位，根据其体质量选择合适气管导管，气管插管深度同LISA组标准，固定气管插管后向气管内注入PS 100 mg/kg，气囊加压给氧1～3 min后拔除气管插管，连接无创通气机。

1.2.4 无创通气失败及再次使用PS指征 机械通气指征［8］：（1）FiO2为0.60，PaO2＜50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或经皮动脉血氧饱和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）＜0.85（青紫型先天性心脏病除外）；（2）PaCO2＞60 mm Hg，伴有持续性酸中毒（pH值＜7.25）；（3）严重的或药物治疗无效的呼吸暂停。具备上述任意一项者即需要气管插管机械通气。如NRDS仍在进展，持续不能离氧或需机械通气者可使用第2剂PS，两次使用间隔时间为12 h。

1.3 观察指标 （1）一般资料，包括胎龄、性别、出生体质量、1 min Apgar评分、患儿母亲妊娠期糖尿病发生情况及产前使用激素（指地塞米松）情况。（2）用药过程相关指标，包括插管所需时间以及用药过程中SpO2下降（＜85%）、心动过缓（心率＜100次/min）、药物反流发生情况及再次使用PS、72 h内机械通气情况。（3）并发症〔包括BPD、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）〕发生情况、无创通气时间和住院时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 两组患儿胎龄、性别、出生体质量、1 min Apgar评分及患儿母亲发生妊娠期糖尿病、产前使用激素者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患儿一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 用药过程相关指标 两组患儿用药过程中再次使用PS者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；LISA组患儿插管所需时间短于INSURE组，用药过程中SpO2下降、心动过缓、药物反流、72 h内机械通气者占比低于INSURE组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿用药过程相关指标比较Table 2 Comparison of related indicators in the medication process of children between the two groups

2.3 并发症、无创通气时间及住院时间 INSURE组患儿发生BPD 3例，NEC和IVH各2例，ROP 1例；LISA组患儿发生BPD和IVH各1例。LISA组患儿并发症发生率低于INSURE组，无创通气时间、住院时间短于INSURE组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患儿并发症、无创通气时间及住院时间比较Table 3 Comparison of complications, non-invasive ventilation time and hospitalization time between the two groups

3 讨论

NRDS是早产儿致死的主要病因之一［11］。早产儿由于肺部生理结构尚未发育成熟，其PS严重不足，在其出生后6 h内即可出现呼吸困难进行性加重，甚至出现严重的呼吸衰竭，危及生命［12］。随着PS相关药物在临床的普及应用，早产儿的存活率不断提高。NRDS相关研究提出了肺保护策略的观点，旨在改善NRDS患儿的预后及生存质量［13］。故注入外源性PS以及有效的呼吸支持是目前临床治疗NRDS方案中值得进一步探讨的关键［14］。

近年来，NRDS防治相关指南不断在PS的用药方式和无创通气策略上进行探索和改进，《早产儿呼吸窘迫综合征早期防治专家共识》［15］建议推广INSURE技术在临床上的应用，且疗效得到了肯定。有研究表明，INSUER技术可以降低机械通气的使用率［16］。但该治疗方案也存在不足之处，因气管插管具有一定的侵袭性，可导致声门、气道黏膜的损伤，另外持续的正压通气带来的较高压力或肺部过度膨胀可引起早产儿肺损伤，从而增加BPD的发生风险［17］。LISA技术是近些年比较热门的一种微创治疗方法，是指在无创通气支持下，经微管气管内注入PS的技术［18-19］。本研究结果显示，LISA组插管所需时间短于INSURE组，用药过程中SpO2下降、心动过缓、药物反流、72 h内机械通气者占比低于INSURE组。分析原因如下：LISA技术依靠患儿的自主呼吸帮助PS在肺部弥散和分布，从而改善肺的顺应性［20］；采用更细的微管注药，避免了对气管的损伤及用药过程中的不良反应，如疼痛刺激、反复插管、心率及SpO2的下降等［21］，且操作过程中需要抬高患儿头部、快速推注PS，减少了药物反流情况。本研究中所有患儿有自主呼吸，且LISA技术对肺部损伤更小，肺部药物弥散均匀、反流少，减少了由于PS补充不足引起的肺通换气功能差导致使用机械通气。本研究结果显示，LISA组并发症发生率低于INSURE组，无创通气时间、住院时间短于INSURE组，与霍梦月等［22］研究结果相似，分析原因：（1）可能是由于LISA技术通过新生儿自主呼吸将PS扩散到肺部，使PS在新生儿肺组织中的融合更加迅速，降低了BPD的发生风险；（2）接受LISA技术治疗的NRDS患儿机械通气时间较短，进而缩短了患儿的用氧时间，降低ROP的发生风险；（3）机械通气使用率的降低也明显缩短了患儿的住院时间，患儿病情的快速稳定及机械通气相关并发症发生率降低，降低了严重创伤、严重感染、低氧或高碳酸血症等导致的脑血流动力学突然改变带来的颅内出血风险；（4）NEC是早产儿常见的并发症，与早产、感染、肠黏膜缺氧缺血等密切相关，LISA技术使用微创细导管技术，避免了对气道的损伤，减少了肺部并发症的发生，从而减少血流感染、呼吸暂停的发生及肠壁缺血、感染导致的肠黏膜损伤，降低NEC的发生风险；（5）LISA技术因采用微管置入给药，可极大降低给药过程中因肺损伤诱发的全身炎症反应，从而减少肺部以外的脏器损伤［23-24］，缩短了无创通气时间及住院时间。而全身炎症反应可诱发患儿出现反复呼吸暂停、颅内血流的波动，延长呼吸机的使用时间，相应地会提高FiO2、延长吸氧时间，导致慢性肺疾病的发生率增加。

综上所述，相比于传统的INSURE技术，LISA技术可缩短NRDS患儿插管所需时间、无创通气时间、住院时间，降低机械通气使用率、并发症发生率，值得临床推广。本研究尚存在一定局限性，如样本量较小、未进行不同胎龄间的分组比较，尚需要进行多中心、大样本量的研究进一步验证本研究结论。

作者贡献：潘娜娜进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、资料收集与整理、论文撰写、统计学处理；潘娜娜、朱影进行论文的修订；潘家华、毛国顺、叶玉兰负责文章的质量控制及审校；潘家华对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。