王含誉 张雅文 郭肖瑶 程宏发 张秋霞

(首都医科大学中医药学院中医临床基础学学系 中医络病研究北京市重点实验室，北京 100069)

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉发生病变而导致的一系列综合征。CSVD是老年人最常见的血管性疾病[1]，可造成老年人生活能力下降，给社会带来沉重的经济和照护负担[2]。随着全球人口老龄化的到来，CSVD已经成为危及社会公共健康的重要问题，探索防治CSVD的中医药用药规律，具有重要的科学价值。利用中医传承辅助平台(V2.5)对中医治疗脑小血管病的组方及用药规律进行分析，为临床治疗提供思路和经验。

1 资料与方法

1.1 处方来源及数据检索

分别进入中国期刊全文数据库(中国知网)、中文科技期刊数据库(重庆维普资讯有限公司)、中国学术期刊数据库(万方数据公司)，选择高级检索，检索式设定为主题=(脑小血管病OR腔隙性梗死OR脑微出血)AND(中医OR中药OR中医药OR中西医结合)，检索时间规定为各数据库建库起至2021年8月，其余默认。检索到相关的中医药文献记录共480条。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：中医方剂治疗脑小血管病、腔隙性梗死和脑微出血并取得较好疗效的文献；中西医结合治疗脑小血管病、腔隙性梗死和脑微出血中取得较好疗效并含有中医方剂的文献；中医药论治脑小血管病、腔隙性梗死和脑微出血的专家经验介绍、理论探讨、学术思想、医案医话和临床研究等。

排除标准：药物组成不全者；服用方法为非口服者；少数民族医药相关文献；综述和动物实验类文献；所载方剂中药物组成重复的文献。

根据上述标准，在480条相关文献中选出含有方剂符合研究条件的相关期刊文献，整理后共得出95首方剂。

1.3 规范化处理

根据2020 年版《中华人民共和国药典》[3]和全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》[4]对方剂中涉及的中药名称进行规范化处理，如将清半夏、法半夏统一规范为半夏，将三七粉、田七统一规范为三七，将土白术统一规范为白术等。

1.4 数据录入

采用中医传承辅助平台(V2.5)将经筛选符合标准的方剂录入到平台管理系统中的方剂管理模块，由双人录入、核对以确保数据录入的准确性。

1.5 数据分析

通过软件数据分析系统模块中的频次统计功能，将单味药的出现频次由大到小进行排序，应用组方规律功能将药物组合出现频次从大至小排序，应用新方分析功能，选择合适的相关度和惩罚度进行聚类分析，然后点击提取组合按钮，得到新处方。

2 结果

2.1 用药频次统计

共筛选出符合标准的方剂95首，系统提取出治疗脑小血管病的中药183味，通过频次统计分析，累计药物频次1 019次，频次由高向低排序，发现处方中使用频次≥10的中药有32味，其中前5位依次为川芎、当归、黄芪、地龙、丹参，为治疗脑小血管病的核心药物，详见表1。

表1 中医药治疗脑小血管病药物使用频次≥10的中药

2.2 药物功效类别分析

参考全国高等中医院校“十三五”规划教材《中药学》对183味药物进行功效归类分析。补虚药的使用频次最高为275次，其次为活血化瘀药218次，平肝息风药121次，清热药79次，解表药43次，详见表2。

表2 中医药治疗脑小血管病药物功效分类情况统计

2.3 药物性味归经统计

中药的四气、五味、归经统计分析详见图1。183味中药的药性频次共1 573次，其中频次靠前的为温(425次，41.71%)、寒(277次，27.18%)、平(261次，25.61%)；五味频次靠前的为甘(502次，31.91%)、苦(437次，27.78%)、辛(403次，25.62%)；归经频次靠前的为肝(723次，28.54%)、心(350次，13.82%)、脾(334次，13.19%)、肺(294次，11.61%)、肾(281次，11.09%)。

图1 中医药治疗脑小血管病四气、五味、归经统计图

2.4 基于关联规则的脑小血管病治疗方剂组方规律分析

应用关联规则挖掘方法，根据调试结果调节支持度个数为19(表示在所有药物中同时出现的次数)，置信度为0.6。通过用药规则分析，得到用药模式14组，其中频次排名前3对依次为川芎-当归，川芎-黄芪，川芎-地龙，常用的药对详见表3。关联规则分析药物组合的用药规则，置信度表示当→左侧的药物出现时，→右侧药物同时出现的概率。置信度≥0.8的药物关联规则按频度大小排列依次为赤芍-当归→川芎、赤芍-川芎→当归、当归-地龙→川芎等，详见表4。选择中医传承辅助平台的网络展示功能，得到药物组合之间一种网络可视化关系，详见图2。

图2 中医药治疗脑小血管病的常用药物组合网络展示

表3 中医药治疗脑小血管病常用药对统计

表4 中医药治疗脑小血管病药物组合的关联规则

2.5 基于熵聚类的治疗脑小血管病药物核心组合及新方分析

以药物间关联度分析结果为基础，根据方剂的数量，调节相关度为5，惩罚度为2，基于复杂系统熵聚类，演化出8个药物核心组合，详见表5。进而演化出4个中医药治疗脑小血管病的潜在新方组合，详见表6。通过网络图展示出核心组合详见图3。

图3 中医药治疗脑小血管病的核心组合药物网络展示

表5 中医药治疗脑小血管病的药物核心组合

表6 中医药治疗脑小血管病的新方组合

3 讨论

本文运用中医传承辅助平台系统(V2.5)，对文献报道的治疗脑小血管病的95首方剂进行数据整理并分析用药规律，用药频次统计结合功效分类显示，补虚药在脑小血管病的治疗中居于首位，与脑小血管病多发于老年人有关[5]。正如《素问·上古天真论》云“男不过尽八八，女不过尽七七，而天地之精气皆竭矣”。用药性味归经的结果提示，治疗脑小管病的中药以甘味药为主，因为甘入脾，脾胃为后天之本，气血生化之源。脑小血管病以老年患者居多，老年人气血不足，通过健脾达到补益气血之功效。治疗脑小管病的中药入肝经和心经居多，其原因在于肝藏血，心主血脉，脑小血管病患者，病本在于气血不足，在此基础上易出现血行缓慢，形成瘀滞。

通过关联规则进行分析，结果显示高频药物组合为川芎-当归、川芎-黄芪和川芎-地龙。川芎是治疗脑小血管病的核心药物。川芎为血中之气药，辛温香窜，走而不守，上行巅顶，下达血海，旁通四肢，外彻皮毛，善于行气活血，使气血无黏滞之态[6]。研究[7-8]显示，川芎提取物透过血脑脊液屏障，直接影响神经胶质细胞的基因水平，对大鼠脑缺血损伤有保护作用。当归补血的同时又起着活血作用。川芎偏行血散血，当归偏养血补血，二药配伍，互制其短而展其长。研究[9]表明川芎与当归1∶1比例能够明显改善血瘀大鼠的血液流变学及凝血功能异常。黄芪为补气要药，为气中血药。川芎、黄芪的有效成分配伍对SD乳鼠脑微血管内皮细胞缺氧损伤有显著的保护作用，可能与保护细胞膜稳定性，提高氧自由基清除力，抑制细胞凋亡有关[10]。地龙清热息风、通络走窜。文献[11]显示川芎与地龙配伍对腔隙性脑梗死等有较好疗效。

基于熵聚类规则进行分析，得到治疗脑小血管病的新方4首。新方1由全蝎、蜈蚣、僵蚕、当归、赤芍、黄芪、川芎、红花组成，即补阳还五汤去地龙加全蝎、蜈蚣、僵蚕，达到益气活血通络之功效。新方2由何首乌、枸杞子、黄精、菊花、山药、泽泻组成，即杞菊地黄丸加减方，体现补益肝肾和补泻结合的治疗原则。新方3由远志、肉苁蓉、龟甲胶和巴戟天四味药组成。远志辛苦微寒，通肾气上达于心，安神益智、祛痰开窍；肉苁蓉与龟甲胶相伍补髓生精、滋阴益肾；巴戟天温补肾阳，此方体现了心肾同治的治疗理念。新方4由决明子、珍珠母、细辛、淫羊藿、制何首乌组成。方中决明子、珍珠母平肝潜阳；细辛温经通络；淫羊藿温补肾阳；制何首乌补肾精，共成平肝补肾之效。总之，治疗脑小血管病用药以活血化瘀通络治标的同时，还应重视益气、补肾等扶正药的使用。活血化瘀通络药物多入心肝两经，与药物归经统计结果相一致。新方中多选用益气、补肾之品是因气为血之帅，气行则血行；肾藏精，精血互生，肾精充足，则血旺而畅行。

本文利用中医传承辅助平台(V2.5)对中医药治疗脑小血管病的用药规律进行分析，从多视角探究脑小血管病处方用药规律，为临床治疗脑小血管病提供了参考，但是由于本研究没有对药物使用剂量进行统计分析，新方的疗效作用还需要严格的临床研究进行验证。