罗 炯 孙丛丛 潘伟刚 王 丹 史晓宁 王 茜 金文青 梁立荣 杨春林 马 辛 任艳萍*

(1.首都医科大学附属北京安定医院精神科 精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室&国家精神心理疾病临床医学研究中心，北京 100088；2.首都医科大学人脑保护高精尖创新中心，北京 100069；3.首都医科大学附属北京朝阳医院 北京市呼吸疾病研究所临床流行病学研究室，北京 100020)

抑郁障碍是常见的重性精神障碍，北京市抑郁症患病率为6.87%[1]，目前全球患者约3亿多，它降低患者的生活质量，带来沉重的社会负担和经济负担[2-3]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibition，SSRI)作为一线抗抑郁药物在临床中广泛应用，然而有报道[4]显示50%～60%的患者无法获得足够的治疗效果，其中一些患者可能也会出现不良反应，且可能有依赖性和治疗延迟，亟需新的治疗方法。经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation，tACS)是一种低强度的非侵入性经颅电刺激方法，通过影响大脑神经细胞的同步化和去同步化来调节大脑皮质的兴奋性和自发脑电活动，从而影响大脑功能[5]。既往初步研究[6]显示，单独应用tACS对抑郁有一定治疗效果且安全性高，对孕期抑郁发作也有一定的效果[7]。γ频率的tACS可改善抑郁症患者的情绪症状和认知功能[8]。但关于tACS联合抗抑郁药治疗抑郁发作的治疗效果及安全性相关报道较少。

本研究采用随机双盲对照研究，对tACS联合抗抑郁药治疗抑郁发作的治疗效果和安全性进行研究，为tACS治疗抑郁发作的临床资料提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2017年7月到2018年6月就诊于首都医科大学附属北京安定医院的抑郁发作患者62例，在组间基本特征匹配的原则下，分配到治疗组(真刺激组)和对照组(伪刺激组)。入组标准：①年龄18～65岁，男女均可；②符合美国精神障碍诊断与统计手册第5版抑郁发作诊断标准[9]；③汉密尔顿抑郁量表-17项(Hamilton Depression Scale-17 Item，HAMD-17)评分≥17分，且HAMD-17条目1(抑郁情绪)评分≥2分，条目3(自杀)<3分；④1个月内未接受未接受电休克治疗、经颅磁刺激治疗等物理治疗；⑤入组后给予SSRI类药物(舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明、氟西汀)治疗，剂量由临床医生根据患者病情调整。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女、近期计划怀孕者；②体内植入电子刺激器者；③患有严重或不稳定的器质性疾病者和躯体疾病者；④物质滥用/依赖者；⑤有自杀倾向者；⑥脑电图有棘慢波者。

本研究经首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会批准[伦理编号为：(2017)临审第(14)号-201748FS-2]，受试者或其监护人签署知情同意书。

1.2 分组方法

采用SAS软件产生随机序列，编制成随机分配表，放入密封、不透光的信封中。根据入组受试对象的先后顺序，遵照随机分配表并结合组间基本特征匹配的原则，将患者按照1∶1的比例分别纳入治疗组和对照组。

1.3 tACS的干预方法

采用美国Nexalin公司生产的tACS治疗仪治疗。治疗部位为3个，根据国际10-20脑电系统定位法，1个电极安放在前额叶(Fp1、Fpz、Fp2区域，电极片大小为4.45 cm×9.53 cm)，另2个电极分别放在左、右侧乳突各1个(电极片大小为3.18 cm×3.81 cm)。治疗参数为每日1次，每次40 min，共4周20次。治疗组采用真刺激仪治疗，对照组采用伪刺激仪治疗。伪治疗仪器不发出电流，故不会对大脑皮质产生刺激。伪刺激仪除了不发出电流外，外观、按钮、电极、质量等在患者感官上与真刺激仪完全相同。tACS治疗操作由经过培训合格的专职治疗护士进行。临床症状评估者及受试者对治疗方式分组均不知晓。在治疗期间，患者合并使用SSRI，出现睡眠问题可合用非苯二氮卓类催眠药物改善睡眠，禁用其他类精神药物。

1.4 观察指标

(1)治疗效果评估：采用HAMD-17和汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)评定临床症状。评定时间为基线、治疗4周末、随访8周末。疗效评估指标为HAMD-17减分率，减分率=(基线评分-治疗后评分)/基线评分×100%。

(2)安全性评估：采用副反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)及开放式记录收集不良反应。记录不良反应时同时收集与tACS治疗的相关性、持续时间。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗组和对照组一般人口学资料和临床特征比较

纳入62例患者，其中治疗组和对照组各31例。治疗组中，3例患者自愿放弃未能完成治疗，共28例完成治疗；对照组中，2例患者自愿放弃未能完成治疗，共29例完成治疗。治疗组和对照组社会人口学资料和临床特征比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 治疗组和对照组人口学资料和临床特征比较

2.2 两组治疗前后HAMD-17和 HAMA评分比较

采用重复测量方差分析对治疗组和对照组在基线、治疗4周末、随访8周末时HAMD-17和HAMA的评分进行比较。结果显示：两组HAMD-17总分均随治疗及随访时间的延长逐渐降低(P时间<0.05)，治疗组降低幅度大于对照组(P组间<0.05)，且随观察时间的延长治疗的效应增大(P交互<0.05)。两组HAMA总分均随治疗及随访时间的延长逐渐降低(P时间<0.05)，但两组间差异无统计学意义(P组间>0.05)，详见表2。

表2 治疗组和对照组治疗前后HAMD-17和 HAMA评分的重复测量方差分析

2.3 两组治疗前后HAMD-17减分率比较

治疗组和对照组第4周末HAMD-17的减分率分别为74.29%±8.40%vs32.54%±13.30%，差异有统计学意义(P<0.001)；第8周末HAMD-17的减分率分别为81.00%±10.68%vs40.27%±12.92%，差异有统计学意义(P<0.001)，详见表3。

表3 治疗组和对照组治疗前后HAMD-17减分率比较

2.4 不良反应

在治疗期间无死亡发生，无神经系统并发症和其他严重不良反应。生命体征无显著变化。试验组2例患者出现心慌，1例患者出现耳鸣，均为轻度，休息后次日缓解，继续完成治疗。

3 讨论

本研究结果显示，20次tACS合并抗抑郁药物治疗抑郁发作有增效作用，且无严重不良反应，仅有一过性心慌、耳鸣等轻微反应，安全性高。

既往研究[10]表明，抗抑郁药物治疗抑郁症的有效率为56%左右。本研究显示，抑郁症患者经过连续4周20次的tACS干预，有效率可达到100%，且这种作用可持续到治疗停止后4周，提示tACS作为治疗抑郁发作的抗抑郁药物辅助治疗手段，对早期减轻抑郁程度效果明显，且停止tACS治疗后，干预组与对照组相比，对抑郁程度的改善作用持续存在，可到第8周末，这与既往另一小样本的研究[6]结果一致。

目前关于tACS抗抑郁的机制研究报道较少。与经颅直流电刺激和经颅磁刺激等神经调控治疗技术相似，治疗部位及治疗频率等治疗参数与治疗效果及治疗机制有关。在治疗机制方面，推测tACS的抗抑郁作用与对神经递质的改变有关。5-羟色胺是抑郁症发生机制的重要神经递质之一[11-12]，有研究[11-13]表明，频率为77.5 Hz、治疗部位为前额和乳突区域的tACS刺激可改变脑脊液、脑干、下丘脑和皮质中的β-内啡肽和神经递质(包括血清素/5-羟色胺)浓度，具有镇痛作用，故推测脑脊液中的5-羟色胺浓度以及其他神经递质浓度的增高是tACS抗抑郁作用的基础。

在安全性方面，tACS与抗抑郁剂合用发生3例心慌、耳鸣的不良反应，未发生其他不良反应。与经颅直流电刺激及经颅磁刺激治疗相比，tACS并发的不良反应较少[14]，特别是涉及皮肤感觉系统体验较少[15]，安全性更高，具有明显优势，是抑郁症合并治疗的新选择。

本研究不足之处一是样本量较小，二是随访时间较短。未来需要大规模、随访时间更长的研究来进一步验证治疗效果和安全性。此外，tACS抗抑郁的机制需要研究，在将来的研究中，建议结合生物化学、电生理、影像学等基础研究技术探讨tACS抗抑郁的机制。

综上所述，本研究显示，77.5 Hz 的tACS联合抗抑郁药物治疗抑郁发作能增强疗效，不良反应轻微且为一过性。考虑到抗抑郁药物起效的滞后性以及药物之间的相互作用，tACS可联合抗抑郁药物使用从而增加抗抑郁药物疗效，是抑郁症治疗方案的新选择。该技术是一种有效的干预抑郁症的非药物治疗手段，丰富了已有的物理治疗方法。但鉴于本研究样本量较小，将来仍需进一步大样本研究来验证。