孙丛丛 吴 涵 周丹娜 姜 玮 王 雯 杨春林 马 辛 任艳萍*

(1.首都医科大学附属北京安定医院精神科 精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室&国家精神心理疾病临床医学研究中心，北京 100088; 2.首都医科大学人脑保护高精尖创新中心，北京 100069)

据估计，约3%的普通人群患有抑郁症，其中约10%～30%的患者将发展为难治性抑郁症，足量足疗程抗抑郁药治疗无效[1]。因此，这些患者需要其他治疗策略，如重复经颅磁刺激治疗(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)。rTMS作为一种有效、安全、无创、易于耐受的治疗抑郁症的脑刺激疗法，越来越受到学者的重视，但其治疗机制仍然不清楚。关于rTMS的研究[2-3]显示，rTMS可能是通过影响神经可塑性来发挥其抗抑郁作用。脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是神经可塑性的重要生物化学指标，与抑郁症的发病机制及抗抑郁药的作用机制有关[4-6]。抑郁患者的BDNF浓度普遍降低，抗抑郁治疗可使BDNF浓度升高[7-8]。关于TMS对抑郁症患者BDNF影响的研究[9-11]尚无一致性的结果，可能与TMS治疗参数不一致、受试者临床特征有差异、缺乏TMS伪刺激对照等因素有关。

本研究旨在探讨rTMS联合抗抑郁药治疗对难治性抑郁症的疗效以及对血清BDNF的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2012 年3 月至2016 年12 月在首都医科大学附属北京安定医院就诊的门诊及住院患者。入组标准：①年龄18～60岁；②符合美国精神障碍诊断统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ)抑郁发作诊断标准[12]；③汉密尔顿抑郁量表-17项(Hamilton Depression Scale-17 Item，HAMD-17)总分≥17分；④既往服用3种或以上不同作用机制的抗抑郁药且疗效欠佳，目前服用5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再摄取抑制剂(selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SSRIs)且稳定剂量保持1个月以上，患者临床症状无进一步改善者。排除标准：①严重躯体疾病和中枢系统疾病；②脑电图有棘慢波者；③兴奋、躁闹等检查治疗无法合作者；④体内有金属植入物者；⑤孕妇和哺乳期妇女。

根据入组患者的先后顺序，按照随机数字表结合组间基线特征匹配的原则，以1∶1的比例将患者分别纳入治疗组和对照组。本研究获首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会审批(伦理审批编号：z131107002213095)，患者和/或法定监护人签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗组

接受10次rTMS治疗，部位为左背外侧前额叶区域(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，刺激频率为10 Hz，刺激强度为100%运动阈值，20 min/次，5次/周，共2周10次。

1.2.2 对照组

采用伪刺激线圈，治疗参数与治疗组完全一致。患者及评估者均不知道分组情况。所有患者在治疗和观察期间维持原有用药种类和剂量不变。

1.3 临床症状评估

临床症状评估由经过培训和一致性检验的2名精神科主治医师完成。采用HAMD-17、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)评估患者临床症状，治疗副反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)对患者不良反应进行评估。评估时间点为：基线、治疗结束(2周末)、随访(6周末)。疗效评估指标为HAMD-17减分率，减分率=(基线评分-治疗后评分)/基线评分×100%。HAMD-17减分率≥50%为有效，HAMD-17减分率<50%为无效。

1.4 血清BDNF浓度测定

在基线、治疗后(2周末)、随访(6周末)取血测定BDNF浓度。本试验使用美国ADL公司的BDNF 免疫检测试剂盒，采用酶联免疫吸附技术双抗体夹心法进行。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗组和对照组基线特征比较

87例患者纳入研究，其中治疗组44例，对照组43例。治疗组中10例脱落，其中3例因头晕、耳鸣退出，3例因治疗效果欠佳未坚持治疗，4例因家里突发状况不能坚持治疗；对照组脱落18例，其中1例因恶心呕吐、3例因头晕、耳鸣退出，9例因治疗效果欠佳未坚持治疗，5例因家里突发状况不能坚持治疗。治疗组脱落率为22.73%，对照组脱落率为41.86%。59例患者完成治疗，其中治疗组34例，对照组25例。治疗组和对照组基线资料及临床特征比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 治疗组与对照组社会人口学资料及临床特征比较

2.2 治疗组与对照组治疗前后HAMD-17、HAMA评分变化及有效率比较

双因素重复测量的方差分析显示，两组HAMD-17评分和HAMA评分均随治疗时间延长而逐渐降低(P时间<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P组间>0.05)，表明两种治疗方法对HAMD-17评分和HAMA评分均有影响，且作用相当，详见表2。

2.3 治疗组与对照组治疗前后BDNF浓度变化

双因素重复测量方差分析显示，治疗后，治疗组BDNF有所降低，对照组变化不明显(P时间>0.05)，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P组间<0.05)，表明rTMS治疗对BDNF有影响。详见表2。

表2 治疗组和对照组治疗前后HAMD-17，HAMA和BDNF评分变化比较

2.4 治疗组与对照组治疗前后有效率比较

随访2周时，治疗组有效率(70.59%)高于对照组有效率(44%)，差异有统计学意义(P=0.04)。随访6周，两组间有效率相比，差异无统计学意义(P=0.056)，详见表3。

表3 治疗组与对照组有效率比较

2.5 治疗组中有效和无效的相关因素分析

对于治疗组患者，以治疗2周后HAMD-17减分率≥50%为有效、<50%为无效划分标准，将患者分为有效(n=21)和无效(n=13)。以治疗组患者疗效(有效=1，无效=0)为因变量，自变量纳入性别、年龄、病程、HAMA评分、基线BDNF浓度，进行Logistic回归分析。结果显示，只有基线BDNF浓度与疗效呈正相关(P<0.05)。详见表4。

表4 rTMS治疗抑郁症疗效预测因素的Logistic回归分析

2.6 安全性

本研究无癫痫发作及其他严重不良事件发生。治疗组和对照组各有3例未完成治疗而脱落。在完成治疗的患者中，治疗组中2例患者诉轻微头痛和颈部头痛，3例患者诉一过性耳鸣；对照组中2例诉轻微头痛，1例诉一过性耳鸣，均休息后次日缓解。

3 讨论

本研究显示高频rTMS联合抗抑郁药物可有效改善难治性抑郁症患者的抑郁症状，这与George等[13]和Berlim等[14]的结果相一致，但这种改善一个月后则无进一步改善，这提示若想维持疗效，需进行继续治疗。

BDNF是抑郁症发展和治疗的关键因素[5]，但既往关于TMS对抑郁症患者BDNF影响的研究结果不一致。本研究显示，治疗前后BDNF的浓度变化不能作为疗效评估的指标，这与Lang等[10]、Gedge等[15]的研究结果相一致。与此相反，Zanardini等[16]、Yukimasa等[9]、赵国宁等[17]、钟健荣等[18]、徐清等[19]、马俊等[20]的研究结果显示，rTMS治疗可显著提高患者的血清BDNF浓度，本研究结果与此不一致，其原因可能与患者临床特征、患者基线时BDNF浓度、rTMS治疗参数等有关，本研究对象为难治性患者，基线时BDNF浓度与非难治性患者可能不同。

本研究显示，rTMS治疗前高浓度BDNF患者效果好，低浓度的BDNF可能无效，这提示患者治疗前BDNF的浓度可作为疗效预测的指标。这与其他既往研究[15，21]结果一致：抑郁症患者血浆BDNF浓度显著低于正常对照者，BDNF浓度与抑郁症的发生及抑郁症状的转归有明显的关联，分析原因可能为抑郁症患者血清BDNF高者神经可塑性状态较好，进而对治疗应答较好。BDNF作为一项生物学指标，在临床诊断抑郁症、预防自杀等方面起到指导意义，在临床治疗方面，BDNF 浓度的改善或许是治疗抑郁症的新方向，可以为抗抑郁药物的研究提供了新的思路。本研究进一步验证了此观点，即基线BDNF浓度可能作为一个rTMS抗抑郁疗效的预测指标。也有研究[22-23]显示BDNF在抑郁症的进程中占据重要地位，与抑郁症之间存在正相关，但其与抑郁症发生没有直接的因果关联，并非抑郁症发生的直接诱因，这可能与其本身具备不同的作用途径及作用机制有关。因此，未来需要进一步结合遗传学技术对BDNF在抑郁症发生机制及疗效预测中的作用进行深入研究。

在rTMS联合抗抑郁药物安全性方面，本研究未发生严重不良反应，该结果支持了Lam等[24]，Schutter等[25]的报道，因此，rTMS是一种不良反应轻微，安全性好的治疗方法，可作为难治性抑郁症的一种辅助治疗手段。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究样本量较小；其次，患者为难治性患者；再次，本研究治疗疗程为10次，疗程较短。在未来的研究中，建议扩大样本量，选择难治性和非难治性患者探讨BDNF与抑郁症预后转归的关系及在抑郁症发病中的作用，并结合遗传学技术进行深入研究。