妊娠合并地中海贫血的产科管理

2022-06-27李洋杨海澜

国际妇产科学杂志 2022年3期

李洋，杨海澜

地中海贫血（thalassemia）又称为珠蛋白生成障碍性贫血，是妊娠合并血液疾病中的一种近年来患病率逐步升高的类型，其发病是由于编码珠蛋白（globin）的基因突变或缺失，引起珠蛋白生成障碍，进而影响血红蛋白（hemoglobin）的生成与比例，从而失去正常平衡的一种单基因组遗传的溶血性疾病[1]。地中海贫血在人类单基因病中较为常见，有研究显示，全球地中海贫血发病率较高，约2.5%～25.0%，有缺陷的珠蛋白基因携带率为1.7%[2]。在国外，该病在地中海、亚洲、非洲和南太平洋地区常见[3]，在国内多见于西南、华南地区[4]。但随着经济的发展与交通的便利，各地区流动人口融入所在地的程度也在不断加深。山东的一项调查发现，在16 098 份新生儿脐带血样本中，检出了105 份表达异常血红蛋白的基因样本，筛查阳性率为0.65%[5]。由此可见，地中海贫血的发病率在中国北方地区逐步升高。根据受抑制的多肽链不同，地中海贫血可分为α-、β-、δ-、δβ-、γβ-地中海贫血5 种类型，其中临床上最常见的是α-、β-地中海贫血。

1 发病机制

1.1 妊娠合并α-地中海贫血α-地中海贫血是由于控制α 珠蛋白链合成的基因改变引起，α 珠蛋白链由每条16 号染色体上的α1、α2 基因编码，共4个α 珠蛋白基因，正常基因型以“αα/αα”表述，单个基因或多个基因的缺失可导致α 珠蛋白链的生成障碍，缺失的基因以“-”表示。根据16 号染色体上α1、α2 基因缺失的数量，临床上将α-地中海贫血分为静止型（又称携带者，其基因型为-α/αα）、轻型（又称标准型，其基因型为--/αα 或α-/α-）、中间型（HbH病，其基因型为--/-α）及重型（Hb Bart′s，即胎儿水肿综合征，基因型为--/--）。HbH 病的生物分子基础是由于α 链的缺失生成了相对过多的β-珠蛋白，即一种不稳定的四聚体链条（β4），其氧亲和力高，易被氧化，故由其形成的红细胞运输氧的能力差。当这种四聚体被氧化后，会解离成单链形态，游离的β 链堆积聚拢在一起形成一种包涵体，红细胞的细胞膜可被此包涵体黏附，使红细胞膜受损，弹性降低，脆性增大，进入脾血窦时因变形能力差更易被破坏清除，从而引起中至重度的溶血性贫血。由于孕妇在妊娠期血容量增大，地中海贫血患者在妊娠中晚期更易发生严重贫血。Hb Bart′s 是α-地中海贫血最严重的一种类型。由于α 链缺失，患病者在胎儿期即无法生成正常的血红蛋白，过剩的γ 链形成四聚体Bart′s血红蛋白（γ4），其不稳定且携氧能力极差，导致胎儿在宫内发生重度贫血、脑组织严重缺氧，同时影响骨髓外造血功能，引起胎儿肝脾肿大、心力衰竭、水肿和胎盘病变，常于妊娠30～40 周胎死宫内。

1.2 妊娠合并β-地中海贫血11 号染色体上有2个负责合成β 珠蛋白链的基因，若其缺失或突变，正常的β 珠蛋白链的合成数量缺失（0）或减少（-），使相对过剩的α 珠蛋白肽链形成包涵体堆积在红细胞膜上，减弱了红细胞的变形能力，更容易被破坏而导致溶血性贫血。根据临床症状的轻重程度，β-地中海贫血分为重型（β-thalassemia major）、中间型（βthalassemia intermedia）和轻型（β -thalassemia minor），其基因型及临床表现见表1。血红蛋白电泳是一项重要的实验室检查，成人血液中血红蛋白的组成主要有血红蛋白A（hemoglobin A，HbA）（α2β2）、血红蛋白A2（hemoglobin A2，HbA2）（α2δ2）及胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin，HbF）（α2γ2），不同类型地中海贫血中各类血红蛋白的含量不同，由于β-地中海贫血患者的β 链合成障碍，其HbA2 和HbF 水平显著上升，但血红蛋白电泳对α-地中海贫血的诊断特异度欠佳[6]。

表1 妊娠合并β-地中海贫血的分型及表现

值得注意的是，若α-地中海贫血和β-地中海贫血同时发生，由于2 种基因都缺失，2 种珠蛋白链的生成同时减少，反而平衡了α 珠蛋白链与β 珠蛋白链之间的不均匀状态，临床症状比一种基因型缺失者轻[7]。

2 常见并发症及产前管理

2.1 心脏并发症地中海贫血患者因溶血导致红细胞分解，红细胞前体物质大量增加，导致各组织器官中的铁超载。铁沉积在心肌细胞中引起细胞损伤，产生局部自由基，使线粒体呼吸链的功能受损，从而导致心肌收缩力下降，发生收缩性心力衰竭，造成患者的心脏储备减少[8]。同时，受损的心脏必须通过硬化毛细血管床维持高输出量，使左心室更容易失代偿，导致左心室功能不全[9]。部分患者可能因肺动脉高压而出现右心室心肌劳损，故心脏并发症是地中海贫血患者的主要危险因素之一，在整个妊娠期应对妊娠合并地中海贫血的孕妇进行密切的心功能监测。

对于地中海贫血的女性，在妊娠前均应全面评估其心脏功能。包括心电图、超声心动图、24 h 动态心电图以及心脏核磁共振。心脏核磁共振可以准确地评估心脏功能，明确是否存在心脏铁超载，T2*水平期望值≥20 ms，当其＜10 ms 应引起注意，表示有较高的风险发生心力衰竭，应先治疗原发病再选择适宜的时机妊娠[10]。

2.2 血栓事件血栓栓塞性疾病是妊娠期高危并发症之一。统计发现，妊娠使血栓的患病风险增加3～4 倍[11]。为预防产后出血，血浆纤维蛋白及凝血因子生理性地增加，同时纤溶酶活性降低。此外，妊娠期间静脉血流淤滞，皆使妊娠期血液处于高凝状态。而合并地中海贫血的孕妇形成动静脉血栓的风险更高。有研究提出，地中海贫血患者血液的高凝状态可能与暴露在受损红细胞表面的阴离子磷脂的促凝作用有关[12]。正常红细胞中，磷脂分子均匀对称地分布于细胞脂质双分子层，磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）位于细胞质中。地中海贫血患者红细胞胞质中的珠蛋白链不稳定，使PS 外翻。PS 红细胞可与血小板、内皮细胞相互作用促进凝血酶的合成。同时，慢性贫血会造成组织氧合能力差、体内促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）升高，所生成的无效红细胞也会使患者血液保持在高凝状态，增加血栓事件的发生率。

故地中海贫血患者应在妊娠期严密监测凝血功能，当血小板计数≥600×109/L 时，可给予口服低剂量阿司匹林的同时皮下注射低分子量肝素预防血栓形成。最近一项荟萃分析发现，预防剂量的阿司匹林也可显著降低子痫前期、早产、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）的发生率，但不会增加出血风险[13]。

2.3 传染病风险地中海贫血患者体内存在铁超载，铁负荷的巨噬细胞杀死病原体的能力减弱，影响患者的免疫系统。此外，有研究发现地中海贫血患者血液中的异常还包括单核-巨噬细胞系统和白细胞的吞噬功能降低、T 淋巴细胞亚群的改变（CD8 细胞数量的增加和CD4 细胞数量的减少）、免疫球蛋白减少和补体减少等[14]。输血也是输血依赖型地中海贫血（transfusion-dependent thalassemia，TDT）患者感染的高危因素。合并地中海贫血的孕妇在妊娠前应完善相关传染病指标筛查，包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、风疹、弓形虫病、巨细胞病毒、人类细小病毒B19 和梅毒螺旋体。HCV-RNA 阳性妇女应在妊娠前使用直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）进行抗病毒治疗，以降低HCV 向后代传播的风险。

2.4 肝脏受累地中海贫血患者常发生肝功能异常。肝脏是铁沉积的重要场所，沉积在肝脏中的铁与活性氧结合导致羟基自由基增多，羟基自由基引起磷脂过氧化、氨基酸侧链氧化分解、DNA 链受损和蛋白质破坏等一系列反应，造成细胞损伤[15]。且过量的铁还可诱导肝脏实质细胞和非实质细胞中的促纤维化信号，加速了肝纤维化的病理进展[16]。

磁共振成像的R2*值可准确反映地中海贫血患者的肝铁浓度[17]。妊娠前肝铁浓度应＜7 mg/L，若铁浓度过高，应给予去铁治疗。同时，妊娠前应完善肝脏生化及超声检查，观察患者有无胆囊结石。若有胆囊结石，妊娠前考虑行胆囊切除术，以减轻患者妊娠期肝脏的负担。

2.5 内分泌系统胰腺、脑垂体、甲状腺和甲状旁腺铁积累过多会导致内分泌紊乱，包括糖尿病、甲状腺功能减退症和甲状旁腺功能减退症。

地中海贫血患者糖代谢异常发生率较高[18]。母体妊娠期糖代谢的主要变化是葡萄糖需求增加、胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少。由于妊娠期糖代谢的变化复杂，未患糖尿病的孕妇可能在妊娠期间发生妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM），原有糖尿病的患者血糖在妊娠期进一步升高。当合并地中海贫血时，由于胰腺铁超载导致胰腺细胞受损，更易引起糖代谢异常。由于地中海贫血患者的血红蛋白出现变异，糖化血红蛋白的合成与血红蛋白的α、β 链相关，故糖化血红蛋白不能真实反映患者的血糖变化，而血清果糖胺半衰期长，且不受血红蛋白变异的影响，因此，地中海贫血患者应预防性监测血清果糖胺的浓度[19]，并在孕前3 个月将血清果糖胺浓度保持在300 nmol/L 以下，并每月评估血清果糖胺水平[20]。

铁超载引起甲状旁腺功能减退可能造成孕妇骨质疏松，其机制是甲状旁腺功能减退使钙离子代谢紊乱、铁螯合剂去铁治疗的同时也会结合体内的游离钙，故妊娠期应积极补充钙剂及维生素D。

妊娠前应评估甲状腺功能，对于甲状腺功能减退症患者，在妊娠期间应给予口服药物补充治疗并定期监测甲状腺功能，并及时调整用药剂量。

3 遗传咨询与产前诊断

目前，世界范围内预防地中海贫血的主要方法是在妊娠前通过对地中海贫血基因的表型检测、遗传咨询和产前诊断技术避免新生儿患有中重型地中海贫血。既往使用过的地中海贫血基因筛查技术有跨越断裂点多聚酶链反应法（Gap-PCP）、反向点杂交法（PCP-RDB）等，由于其漏检率高、成本高、耗时长，难以满足当前社会对地中海贫血基因检测的需求而被逐渐取代[21]。目前应用较为广泛的是使用二代测序（next generation sequencing，NGS）技术对高危地中海贫血夫妇的胚胎进行植入前遗传学诊断，根据诊断结果将已生长发育完善的整倍体胚胎挑选出来，并将其于冻融胚胎发育期移植。孕18～24 周时通过羊膜腔穿刺并进行染色体核型检测、α 珠蛋白基因及β 珠蛋白基因的产前诊断[22]。2019 年，一对均为β-地中海贫血的夫妻通过NGS 技术行植入前诊断，移植一枚健康胚胎，最终在宫内妊娠39 周时分娩了一健康新生儿[23]。

此外，利用母体血浆游离DNA 的无创产前检测（noninvasive prenatal testing，NIPT）可用于筛查常见的非整倍体染色体疾病，针对单基因疾病的NIPT 研究也取得了极大的进展。地中海贫血作为一种单基因病，通过检查母体血浆中是否出现父系致病突变基因，来判断胎儿是否有较高的地中海贫血风险有相当的可行性[24]。一项研究发现，NIPT 技术对母体基因型遗传的敏感度为87.5%，对地中海贫血的产前诊断具有应用价值[25]。

4 围生期管理

妊娠合并地中海贫血患者在妊娠期管理的重点在于预防血栓形成、密切监测心功能、定期检测血液动力学变化，从而降低心力衰竭的发生风险[26]。妊娠期定期检测血常规，当Hb＜60 g/L 时，需少量多次输血治疗[27]。母亲慢性贫血导致胎儿宫内缺氧、胎盘血栓形成及营养元素消耗可能出现FGR。故合并地中海贫血的孕妇在孕24 周后，应每月进行胎儿生物学测量，观察胎儿生长情况。还有研究发现，合并地中海贫血孕妇的胎儿发生神经管缺陷的概率较高，建议给予地中海贫血的孕妇高于通常剂量的叶酸（5 mg/d）预防新生儿神经管畸形[28]。

考虑到地中海贫血患者在妊娠期会发生特有并发症，对此类孕妇的妊娠期管理需要由产科、血液科、辅助生殖科和心血管内科专家组成的多学科团队参与，以期获得更好的妊娠结局。2014 年英国皇家妇产科协会指南提出，根据地中海贫血患者的产检情况，选择恰当的终止妊娠时机。没有合并症的轻型地中海贫血孕妇可期待治疗至自然临产，当孕周≥41周时考虑催产或引产；有合并症的轻型地中海贫血孕妇依据合并症的危险程度来判断分娩时机。而中间型和重型地中海贫血患者因经常伴有中至重度的贫血，应结合贫血程度以及其他产科高危因素综合决定终止妊娠的时机[29]。

产程开始后，应尽早配血，必要时给予输血治疗。由于地中海贫血患者有肝脾增大，产程中应避免增加腹压导致肝脾破裂。尽量缩短第三产程，预防性使用催产素，以减少产后出血的发生。在妊娠和地中海贫血的双重影响下，产后形成静脉血栓的风险仍然很高，有研究建议在分娩后6 周内继续使用低分子肝素预防血栓治疗[26]。