叶发展 彭旭 刘国文

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）近年来发病率高达5%～11%，已成为部分西方发达国家及我国前5位的致死原因[1]。在我国，由于多因素的影响，COPD已成为危害人们身心健康的社会性问题，不容忽视。既往研究[2]表明，COPD稳定期采用单西药治疗，虽在一定程度上可改善患者躯体症状，但无法对肺功能产生积极疗效，以维持患者症状为主，但长期采用西药治疗一方面可能会产生耐药性不得不加大药物剂量，而加大药物剂量则可能导致并发症发生率的升高，影响患者用药安全性；吸入噻托溴铵是COPD维持治疗的主要药物之一[3]，但部分患者即使遵循医嘱用药，仍会出现呼吸困难、慢性咳嗽、活动能力下降等情况。N-乙酰半胱氨酸具有良好的抗氧化应激、纠正氧化失衡作用，在COPD治疗及维持治疗中具有重要意义[4-5]，但当前采用噻托溴铵联合吸入用乙酰半胱氨酸溶液对COPD稳定期患者肺功能影响的研究相对较少，本研究采用上述联合用药方案治疗并与仅用噻托溴铵的单药组进行比较，探究其应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取阳江江华医院2019年7月—2020年7月收治的COPD稳定期患者180例，采用随机信封法分为单药组（90例）与联合组（90例）。单药组：男52例，女38例；年龄50～72岁，平均（62.77±6.32）岁；病程6个月～17年，平均（7.35±1.28）年。联合组：男55例，女35例；年龄52～75岁，平均（63.16±6.59）岁；病程8个月～15年，平均（7.43±1.40）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准开展。

纳入标准：（1）COPD诊断参考慢阻肺全球倡议[6]中相关标准；（2）病情处于稳定期；（3）遵医行为良好，可正常交流；（4）可进行简单的日常生活活动，承诺配合完成研究；（5）自愿参与且签署相关知情同意书。排除标准：（1）合并原发性支气管肺炎、支气管哮喘、呼吸衰竭、肺源性心脏病、肺结核等；（2）合并前列腺增生、窄角型青光眼、膀胱颈梗阻；（3）对本研究拟用药物过敏或过敏性体质；（4）合并心、肝、肾等功能障碍；（5）中途擅自增减药物或停药者。

1.2 方法

单药组予噻托溴铵（Boehringer Ingelheim，批准文号：H20120197，批号 ：005514，规格 ：18 μg×10 s）18 μg/次，1次/d。联合组在单药组基础上联合吸入用乙酰半胱氨酸溶液（ZAMBON S.p.A.，注册证号H20150548，批号：28005009，规格：3 mL∶3 g）0.6 g/次，1次/d。两组均用药6个月，期间不服用其他药物。

1.3 观察指标与评价标准

比较两组治疗前后急性发作次数及不良反应发生情况。

（1）比较两组治疗前后改良英国MRC呼吸困难指数（modified British medical research council，mMRC）[7]。0级（0分）：仅在剧烈运动时感觉到呼吸困难；1级（1分）：平地快走或步行爬坡时出现气短；2级（2分）：即使平地行走都较同龄人慢或不得不停下来休息；3级（3分）：平地行走距离≤100 m或行走几分钟就需要停下来喘气；4级（4分）：较为严重的呼吸困难，无法离开病房或在换衣服时气短。（2）比较两组治疗前后6 min步行距离（6 minutes walking distance，6MWD）[8]。在一段封闭式的长度＞30 m的走廊上进行测试，测试需患者独立完成，测定患者6 min内步行距离。（3）比较两组治疗前后肺功能。测定1 s用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）占预计值的百分比（FEV1%pre）、FEV1占用力肺活量比值（FEV1/FVC）。（4）比较两组治疗前后超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、白介素 -8（interleukin -8，IL-8）、肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。均采用酶联免疫吸附法测定（。5）比较两组治疗前后急性发作次数及不良反应发生情况。治疗期间记录患者急性发作次数及口干、咽部不适、声音嘶哑等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者mMRC、6MWD情况比较

治疗前两组患者mMRC、6MWD比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后联合组mMRC评分低于单药组，6MWD距离长于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者mMRC、6MWD情况比较 （）

表1 两组患者mMRC、6MWD情况比较 （）

组别 例数 mMRC评分（分） 6MWD（m）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值单药组 90 2.76±0.51 1.94±0.38 12.231 0.000 355.26±34.73455.73±40.55 17.853 0.000联合组 90 2.58±0.82 1.22±0.24 19.407 0.000 360.76±40.22561.52±42.73 32.456 0.000 t值 - 1.768 15.198 - - 0.982 17.037 - -P值 - 0.079 0.000 - - 0.328 0.000 - -

2.2 两组患者肺功能比较

两组患者治疗前肺功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后联合组FEV1%pre、FEV1/FVC水平高于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肺功能比较 （）

表2 两组患者肺功能比较 （）

组别 例数 FEV1%pre（%） FEV1/FVC（%）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值单药组 90 51.55±3.27 60.38±2.75 19.606 0.000 51.72±4.70 60.33±3.84 13.458 0.000联合组 90 52.41±3.66 72.84±2.91 41.450 0.000 50.89±5.04 65.74±3.79 22.341 0.000 t值 - 1.662 29.523 - - 1.143 9.513 - -P值 - 0.098 0.000 - - 0.255 0.000 - -

2.3 两组患者SOD、IL-8、TNF-α比较

两组患者治疗前SOD、IL-8、TNF-α比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后联合组SOD水平高于单药组，IL-8、TNF-α水平低于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者SOD、IL-8、TNF-α比较 （）

表3 两组患者SOD、IL-8、TNF-α比较 （）

组别 例数 SOD（nU/mL） IL-8（pg/mL）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值单药组 90 56.10±8.2876.11±10.73 14.006 0.000 33.15±7.36 20.37±5.64 13.075 0.000联合组 90 55.14±10.4382.35±8.64 19.059 0.000 32.26±7.58 16.33±4.51 17.134 0.000 t值 - 0.684 4.297 - - 0.799 5.307 - -P值 - 0.495 0.000 - - 0.425 0.000 - -

表3 （续）

2.4 两组患者急性发作次数、不良反应发生情况比较

两组患者急性发作次数、不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者急性发作次数与不良反应发生情况比较

3 讨论

COPD发生的影响因素众多，常见的如遗传、空气污染、吸烟等，而随着我国社会经济的发展，环境污染严重，吸烟人数众多，导致我国的COPD患病率呈逐年上升趋势，严重影响患者生活质量[9]。早期的COPD并不会对患者的日常生活造成较大影响，很多患者也没有加以重视，但随着疾病进展，气道逐渐狭窄，阻力增加，患者会出现较为明显的通气障碍，如果没有进行及时有效的治疗可导致缺氧、二氧化碳潴留，最终发展为呼吸功能衰竭。研究显示[10]，经过治疗后的COPD患者，即使处于稳定期，其肺功能与运动耐力较正常人有不同程度减退，而这些异常又会进一步加重肺通气不足，进而形成恶性循环。稳定期COPD患者的治疗目的主要是维持或减轻症状，缓解或阻止肺功能下降，提升生活质量。抗胆碱能药物为COPD治疗经典药物，可通过竞争性拮抗M受体，降低副交感神经活性，抑制支气管平滑肌张力增加与迷走神经介导的黏液高分泌，从而扩张支气管，缓解气流受限。钱薇等[11]研究结果显示，对老年COPD稳定期患者采用噻托溴铵治疗可有效改善患者肺功能，降低炎性因子水平，提升其生活质量。而孙鹏[12]的研究发现，噻托溴铵吸入治疗是COPD稳定期患者心率恢复的独立影响因素，可加剧患者自主神经系统紊乱。因此，临床多采用噻托溴铵联合其他药物进行COPD稳定期治疗。

本研究结果显示，治疗后联合组mMRC评分低于单药组，6MWD距离长于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示噻托溴铵联合吸入用乙酰半胱氨酸溶液治疗COPD稳定期患者可改善其临床症状，提升运动耐力。噻托溴铵是长效M受体抑制剂，在改善COPD症状方面效果明显[13]，但仍有部分COPD患者长期服药而效果不明显。临床研究证实，氧化/抗氧化失衡是COPD的重要发病机制之一[14]。本研究结果显示，治疗后联合组FEV1%pre、FEV1/FVC水平高于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示噻托溴铵联合吸入用乙酰半胱氨酸溶液治疗COPD稳定期患者可改善其肺功能，王波太[15]的研究报道与本结果基本相符。余欢等[16]研究发现，乙酰半胱氨酸可有效改善COPD大鼠模型的肺功能，且有剂量依赖关系。吸入用乙酰半胱氨酸溶液为经典化痰药物，但近期有研究[17]发现吸入用乙酰半胱氨酸溶液不仅有黏液溶解效果，还有较强的抗氧化作用与促肺表面活性物质生成的作用，可对免疫起到调节效果。本研究结果显示，治疗后联合组SOD水平高于单药组，IL-8、TNF-α水平低于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示噻托溴铵联合吸入用乙酰半胱氨酸溶液治疗COPD稳定期患者可降低其血清氧化应激与炎症因子水平，本研究认为联合组肺功能优于单药组，机制可能与吸入用乙酰半胱氨酸溶液纠正COPD患者氧化/抗氧化失衡相关。尤晓娟[18]的研究结果显示，吸入用乙酰半胱氨酸溶液可通过降低患者血清sICAM1、IL-8等炎症因子的表达水平来减轻患者氧化应激的损伤，改善患者的肺功能。周璇等[19]研究报道发现，吸入用乙酰半胱氨酸溶液治疗COPD合并肺间质纤维化患者可减轻炎症反应，与本研究结果基本一致。但本研究也存在一些不足，如本研究为单中心研究，所纳入的样本量存在一定的地域性，而在氧化应激指标方面仅纳入了SOD水平作为评价指标，可能导致本研究数据存在一定局限性。后期还需要纳入更多样本量与实验室指标，进一步丰富本研究成果。

综上所述，噻托溴铵联合吸入用乙酰半胱氨酸溶液治疗COPD稳定期可改善患者临床症状，提升运动耐力，改善肺功能，安全性高，值得应用与推广。