朱 琳， 杨小李,2， 刘 莉， 胥兰婷， 冷远洪， 陈 静

1 西南医科大学附属医院 肝胆外科， 四川 泸州 646000； 2 四川省院士(专家)工作站， 四川 泸州 646000

加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)的理念是丹麦外科医生Kehlet[1]于1997年首次提出的。这是一种多模式、多学科的围手术期管理方法，其可在术前、术中和术后提供最佳的围手术期管理，从而使得患者能够在术后快速康复，减少住院时间[2]。基于ERAS理念的围手术期管理措施最初在结肠癌手术中应用，并已被证实可有效减少患者的术后住院时间及并发症的发生[3]。随后其效果又在骨科、泌尿外科及妇科肿瘤手术中得到了积极的肯定[4-6]。胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy，PD)是治疗胰头癌和壶腹周围癌的主要外科手段，同时也因其手术时间长、难度大、涉及脏器范围广而成为腹部外科最具挑战性的手术之一。随着近几十年来诊断技术、手术技术以及重症监护水平的发展，使得PD患者的预后得到了较大改善[7]，虽然降低了死亡率，但仍存在高达60%左右的并发症[8-9]，可能由于尚无可靠的循证医学证据支撑，导致目前基于ERAS理念的管理措施尚未在PD中得到广泛应用。当前迫切需要采用科学的方法评价ERAS在PD中应用的有效性与安全性，因此，本研究通过全面检索已发表的相关临床对照研究，基于系统评价与Meta分析的方法综合评估了ERAS在PD中应用的有效性和安全性的证据，以期为临床实践的决策提供参考。本研究已在PROSPERO注册，注册号为: CRD42021287931。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索的英文数据库包括PubMed、Cochrane Library、Embase，中文数据库包括知网、万方、维普，最后检索的时间为2021年9月。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，以“enhanced recovery after surgery” OR “fast track surgery” OR “ERAS” AND “pancreatoduodenectomy” OR “PD” OR “duodenopancreatectomy” OR “Whipple”为英文检索方式，以“快速康复外科”OR“加速康复外科” AND “胰十二指肠切除术”OR“Whipple手术”为中文检索方式。同时进一步阅读纳入研究的参考文献列表以尽可能的纳入所有符合纳入标准的研究。

1.2 纳入与排除标准 根据PICOS(即人群、干预措施、比较措施、结局和研究设计)原则确定纳入标准。纳入标准：(1)接受PD的患者；(2)ERAS组患者在围手术期采用ERAS管理措施，对照组(Control组)患者在围手术期采用传统术后管理措施；(3)文献至少报道了一项以下结果指标：病死率、总并发症、腹腔感染、切口感染、肺部并发症、胰漏、术后出血率、胃排空障碍、术后住院时间、再次手术和再次入院；(4)临床对照研究，包括随机对照试验(RCT)、队列研究、病例对照研究；(5)两组的病例数≥10例。如果是重复样本的患者的研究，则纳入最新的或完整版本。语种限制为中文或英文。排除标准：(1)文章中包含了除PD以外的其他手术方式；(2)不可获取完整数据的文献；(3)传统综述、评论及病例报告等。

1.3 数据提取与质量评估 使用Microsoft Excel软件制定的标准化数据表提取纳入研究的详细信息(即基线特征和结局数据)。具体提取的数据包括：第一作者，发表年份，样本人群的国家，研究设计，样本量，手术方式，结局指标等。由1位审阅者提取数据，然后由第2位审阅者检查数据的准确性，并通过共识或第3位审阅者的裁决解决差异。RCT采用Jadad量表[10]进行质量评估，最高为7分，分数≥4认为是高质量的研究。非RCT采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评分系统[11]进行质量评分，最高为9分，≥5分的文献研究为质量较高文献。

1.4 统计学方法 使用Cochrane Review Manager v5.3软件将二分类结局和连续性结局分别以比值比(OR)和均值差(MD)进行合并，并计算其95%CI，使用χ2检验和I2统计量评价统计学异质性。若I2≤50.0%，表明无明显统计学异质性(P≥0.1)，采用固定效应模型分析；若I2>50.0%，表明存在明显的统计学异质性(P<0.1)，采用随机效应模型分析。敏感性分析通过依次删除单项研究并重复Meta分析来评估一项研究是否对合并的估计值具有显著影响。采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征 通过筛选，最终纳入22篇临床对照研究[12-33]，其中英文文献16篇，中文文献6篇，共3531例患者(ERAS组1666例，Control组1865例)。文献筛选流程见图1。纳入文献的基本特征及质量评价结果见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 病死率 有8项[12,17,19,27-29,31,33]研究报告了病死率，其中英文4篇，中文4篇。共1269例患者，各组间不存在明显异质性(P=0.78，I2=0)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组患者病死率的差异无统计学意义(OR=0.68，95%CI：0.32～1.44，P=0.31)(图2)。

图2 两组患者病死率比较的森林图

2.2.2 总并发症 有13项[15-17,19-25,27,30-31]研究报道了总并发症发生率，其中英文11篇，中文2篇。共2371例患者，各组间存在明显的异质性(P=0.01，I2=53%)，采用随机效应模型分析。Meta分析显示，ERAS组患者总并发症发生率低于Control组，差异有统计学意义(OR=0.63，95%CI：0.48～0.83，P=0.001)(图3)。

图3 两组患者总并发症发生率比较的森林图

表1 纳入文献基本特征及质量评价

2.2.3 腹腔感染 有11项[13,18,22-25,27,30-33]研究报告了腹腔感染发生率，其中英文7篇，中文4篇。共1751例患者，各组间不存在明显的异质性(P=0.15，I2=31%)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，ERAS组患者腹腔感染发生率低于Control组，差异有统计学意义(OR=0.65，95%CI：0.47～0.88，P=0.005)(图4)。

图4 两组患者腹腔感染发生率比较的森林图

2.2.4 切口感染 有13项[12-14,17-18,22-27,31-32]研究报告了切口感染的发生率，其中英文11篇，中文2篇。共2351例患者，各组间不存在明显的异质性(P=0.74，I2=0)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组患者切口感染发生率差异无统计学意义(OR=0.79，95%CI：0.56～1.11，P=0.17)(图5)。

图5 两组患者切口感染发生率比较的森林图

2.2.5 肺部并发症 有14项[12-15,18,22-24,26-28,30-32]研究报道了肺部并发症发生率，其中英文10篇，中文4篇。共2407例患者，各组间不存在明显的异质性(P=0.34，I2=11%)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，ERAS组患者肺部并发症发生率低于Control组，差异有统计学意义(OR=0.57，95%CI：0.42～0.78，P=0.000 5)(图6)。

图6 两组患者肺部并发症发生率比较的森林图

2.2.6 胰漏 有21项[12-20,22-33]研究报告了胰漏的发生率，其中英文15篇，中文6篇。共3427例患者，各组间不存在明显的异质性(P=0.49，I2=0)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，ERAS组患者胰漏发生率低于Control组，差异有统计学意义(OR=0.80，95%CI：0.67～0.97，P=0.02)(图7)。

图7 两组患者胰漏发生率比较的森林图

2.2.7 术后出血率 有16项[12-15,22-30,32-33]研究报告了术后出血的发生率，其中英文11篇，中文5篇。共2824例患者，各组间不存在明显的异质性(P=0.95，I2=0)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组患者术后出血发生率差异无统计学意义(OR=0.77，95%CI：0.55～1.08，P=0.14)(图8)。

图8 两组患者术后出血发生率比较的森林图

2.2.8 胃排空障碍 有21项[12-20,22-33]研究报告了术后胃排空障碍的发生率，其中英文15篇，中文6篇。共3427例患者，各组间不存在明显的异质性(P=0.02，I2=42%)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，ERAS组患者术后胃排空障碍的发生率小于Control组，差异有统计学意义(OR=0.58，95%CI：0.48～0.71，P<0.001)(图9)。

图9 两组患者术后胃排空障碍发生率比较的森林图

2.2.9 术后住院时间 有12项[14,17,20,22,24-28,30,32-33]研究报告了术后住院时间，其中英文8篇，中文4篇。共2098例患者，各组间存在明显的异质性(P=0.004，I2=60%)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，ERAS组患者术后住院天数少于Control组，ERAS组患者术后住院天数低于Control组，差异有统计学意义(MD=-2.76，95%CI：-3.36～-2.16，P<0.001)(图10)。

图10 两组患者术后住院时间比较的森林图

2.2.10 再次手术率 有11项[13-15,19-20,23,27,29-30,31-32]研究报告了再次手术的发生率，其中英文7篇，中文4篇。共1725例患者，各组间不存在明显的异质性(P=0.77，I2=0)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组患者再次手术发生率差异无统计学意义(OR=0.96，95%CI：0.57～1.61，P=0.87)(图11)。

图11 两组患者再次手术发生率比较的森林图

2.2.11 再次入院率 有15项[12-15,18-22,24,27-30,32]研究报道了再次入院的发生率，其中英文11篇，中文4篇。共2733例患者，各组间不存在明显异质性(P=0.92，I2=0)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组患者再次入院发生率差异无统计学意义(OR=0.94，95%CI：0.73～1.22，P=0.66)(图12)。

图12 两组患者再次入院发生率比较的森林图

2.2.12 敏感性分析及发表偏倚 对高异质性的结局指标(即总并发症和术后住院时间)通过逐一剔除文献的方法进行敏感度分析以判断合并结果的稳健度。在分别排除Partelli等[20]和范闻等[32]的研究后，总并发症和术后住院时间的异质性分别从53%降为47%，60%降为49%。采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，ERAS组患者的总并发症发生率(OR=0.62，95%CI：0.52～0.74，P<0.001)和术后住院时间(MD=-2.72，95%CI：-3.13～-2.31，P<0.001)仍低于Control组，差异均有统计学意义，故该合并结果较稳健。绘制“术后出血率”和“胰漏”的漏斗图以评价发表偏倚，结果表明散点两侧基本对称，表明无明显发表偏倚(图13、14)。

图13 术后出血率的发表偏倚分析

图14 胰漏的发表偏倚分析

3 讨论

胰腺外科手术自问世以来经历了巨大的变革，随着医疗技术的不断革新，各种先进仪器的引进以及高效药物的产出使得接受了PD的患者病死率大大降低[34-35]。然而，PD作为腹部外科最为复杂的手术，其手术难度大，手术时间长，创伤大，所涉及的脏器包括胰腺、胃、十二指肠、空肠和胆总管等，术后也要进行多个消化道的重建[36]。一旦操作不当或管理不佳则极易出现术后出血、胆漏、胰漏和胃排空障碍等并发症，这些并发症则是导致患者住院时间延长和预后不良的主要因素。因此，减少患者术后并发症的发生是促进患者快速康复，改善患者预后的至关重要的手段。基于ERAS理念的管理是一个需要外科、麻醉、营养科、护理等多学科共同参与的围手术期特殊管理方案[37]，旨在通过限制静脉补液量、术后早期口服喂养、提供更有效的镇痛、尽早拔除引流管和尽早动员患者术后活动的方式，以实现患者术后尽早康复[38]。尽管ERAS管理方案已经经验性地运用于接受PD的患者当中，并证实了其有效性和安全性[12-14]，然而由于PD的创伤性大，并发症较多，出于安全性考虑，且缺乏高质量的循证医学证据，因此，国内很少有机构将PD患者纳入ERAS管理方案。本研究通过纳入最新的高质量临床对照研究进行了Meta分析，全面客观的评价了ERAS在PD中应有的有效性和安全性。

本研究结果显示，与Control组相比，PD患者在围手术期接受ERAS管理可有效减少总并发症发生率、腹腔感染发生率、肺部并发症发生率、胰漏发生率及胃排空障碍发生率，而在病死率、术后出血率、切口感染、再次手术和再次入院等方面，两组的差异无统计学意义。ERAS管理主要通过减少患者术后并发症的发生率以缩短患者住院时间，其中，胃肠功能康复是腹部外科手术快速康复的重要组成部分。术后早期肠内营养更符合人体消化道生理，这对患者术后胃肠功能的恢复起到重要作用，同时这在免疫、炎症和营养状况等方面也有积极影响[39-40]。此外，术后早期肠内营养可促进胃肠动力恢复，保护胃肠黏膜屏障，加快排气排便时间，减少并发症的发生[41]。而术后早期下床活动可降低肺部并发症，促进肠道功能恢复，预防血栓形成[42]。同时早期拔出鼻胃管同样也被证实可减少肺部并发症发生，促进肠道功能恢复[43]。此外，本研究结果显示，接受ERAS管理的患者可显著减少术后住院时间，但未增加其病死率、再次住院和再次手术的发生率，证实了PD围手术期接受ERAS管理的安全性，符合ERAS管理的初始目的。

在整个医疗过程中，良好的依从性也是至关重要的。本研究中有4项研究[20,23-24,27]报道了患者的依从性，在Partelli等[20]研究中，根据患者的年龄差异进行了依从性的划分，并指出患者术后第4天拔出胃管和引流管的依从性最差，且在年轻和老年患者之间未见差异。Su等[23]研究显示，患者术前依从性为71%～100%，而术后依从性下降至58%～84%。Takagi等[24]研究发现，84%的患者遵循术前和术中的ERAS方案，而只有30%的患者遵循术后ERAS方案。同样，Zouros等[27]研究报告称，围手术期各种医疗措施的依从率为74.7%～100%，无并发症或术后轻微并发症的患者对ERAS的依从率较高，住院时间更短。以上研究表明，大部分患者在接受ERAS管理时会丧失依从性，而一项多中心研究[44]显示，良好的依从性与较低的术后并发症发生率和较短的住院时间相关。因此，改善患者的依从性对于确保ERAS管理在临床中得实施至关重要。

Coolsen等[45]分析了8项与胰腺手术相关的临床对照研究，结果显示，ERAS组可减少患者术后住院时间和术后并发症的发生。该结果与本研究相同，但在术后的胰漏和胃排空障碍等结果方面却与本研究不同，其原因可能为Coolsen等研究中包含除PD以外的其他术式，如远端部分胰腺切除和胰腺全切等，这些术式对肠道功能的影响与PD相比有明显差异。而在本研究中，所有纳入患者均仅接受PD治疗，能够更好地减小结果的异质性。然而，本研究也存在一定局限性：(1)大部分研究均为回顾性临床对照研究，仅纳入5篇RCT文献，未来还需要寻找更多高质量的RCT研究来验证本研究结果；(2)本研究所纳入的文献仅包含中英文两种，由于语言背景导致其他语种的研究未能被纳入分析；此外，纳入的研究人群来自不同国家，医生的手术技术和管理方式可能存在差异；(3)在未来的研究中考虑将患者的随访结果一并纳入分析。

综上所述，PD围手术期采用ERAS管理安全有效，可有效减少术后并发症的发生，并显著缩短住院时间，同时不会因管理方式的改变和加快患者出院而导致患者再次手术率或再次入院率的增加。因此，基于ERAS理念的管理方案应用于PD围手术期具有积极的临床意义。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：朱琳、杨小李、刘莉负责课题设计，收集数据，资料分析和撰写论文；胥兰婷、冷远洪参与修改论文；陈静负责指导撰写文章并最终定稿。