刘晓民， 孙 巍， 魏建莹， 李文东， 丁晓燕， 于明华， 陈京龙

首都医科大学附属北京地坛医院 肿瘤内科， 北京 100015

原发性肝癌为最常见的消化系统肿瘤，其全球每年新发病例数居恶性肿瘤第6位，死亡病例数居恶性肿瘤第3位[1]。早期、局部晚期、转移性原发性肝癌5年生存率分别为31%、11%、2%[2]。原发性肝癌发病率和病死率均较高，其中约80%为肝细胞癌(HCC)。有研究[3-4]表明，索拉非尼可延长中期晚期HCC总生存期(OS)约3个月，成为中晚期HCC一线用药。之后10年内，HCC的靶向治疗无突破性进展。2018年，REFLECT研究[5]结果显示：在不可切除HCC患者中，仑伐替尼组OS非劣效于索拉非尼组。仑伐替尼成为不可切除HCC的一线用药[6]。索拉非尼治疗失败的HCC患者是否可以选择仑伐替尼治疗为临床工作中的新问题。目前缺乏酪氨酸激酶抑制剂(TKI)经治HCC应用仑伐替尼的数据。本研究旨在观察TKI经治不可切除HCC患者应用仑伐替尼的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年1月—2020年1月于本院就诊并接受仑伐替尼治疗的不可切除HCC患者资料。入组标准：(1)HCC诊断符合中国临床肿瘤学会《原发性肝癌诊疗指南2020》[7]；(2)随访超过4周；(3)影像学资料为增强CT/MRI；(4)具有可评价病灶。排除标准：(1)临床资料记录不完整；(2)具有仑伐替尼治疗禁忌证。

1.2 研究方法 根据治疗方式将纳入患者分为TKI初治组和TKI经治组。所有患者均口服仑伐替尼8 mg(体质量<60 kg)或12 mg(体质量≥60 kg)，1次/d。观察时间截止至入组后1年或调整治疗方案或肿瘤进展或死亡。

1.3 疗效及安全性评价 疗效评价：本研究主要观察指标为无进展生存期(PFS)；次要观察指标为客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)，其中ORR=完全缓解(CR)+部分缓解(PR)病例数/观察总病例数，DCR=CR+PR+稳定(SD)病例数/观察总病例数。研究根据mRECIST标准[8]进行疗效评价。安全性评价：记录治疗中不良事件，包括临床症状(如腹泻、乏力)、实验室指标异常(如转氨酶升高)等，并根据常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版[9]进行分级。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入76例患者，其中TKI初治组49例，TKI经治组27例。TKI初治组均为一线治疗；TKI经治组包括25例二线治疗(均为索拉非尼经治)和2例三线治疗(1例为索拉非尼、瑞戈非尼经治，1例为索拉非尼、FOLFOX化疗)。两组基线资料比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 疗效评价 76例患者中位PFS为91(53.18～128.82)d，ORR为30.3%，DCR为61.8%。TKI初治组中位PFS为115(68.58～161.42)d，TKI经治组中位PFS为72(45.07～98.93)d，两组间PFS比较差异无统计学意义(P=0.148)(图1)。TKI初治组CR 1例，PR 17例，SD 14例，疾病进展(PD) 14例，未评价(NE)3例；TKI经治组CR 1例，PR 4例，SD 10例，PD 11例，NE 1例。两组ORR(36.7% vs 18.5%，P=0.098)及DCR(65.3% vs 55.6%，P=0.402)比较，差异均无统计学意义。

图1 两组PFS生存曲线比较

2.3 安全性评价 TKI初治组任何水平的不良事件发生率与TKI经治组相近(93.9% vs 96.3%，P>0.05)。TKI初治组与TKI经治组3级及以上不良事件的发生率比较，差异无统计学意义(24.5% vs 18.5%，P=0.550)。两组常见不良事件包括：乏力(53.0% vs 77.7%)、食欲减退(42.9% vs 44.4%)、高血压(36.7% vs 37.0%)、手足综合征(26.5% vs 40.7%)、腹泻(14.3% vs 40.7%)、血尿(26.5% vs 18.5%)。TKI初治组3级及以上不良事件：乏力6例，高血压4例，食欲减退3例，TBil水平升高3例，腹泻2例，肝性脑病、ALT升高、AST升高、消化道出血各1例。TKI经治组3级及以上不良事件：乏力3例，高血压2例，腹泻2例，另有蛋白尿、手足综合征、TBil水平升高、关节痛各1例。

3 讨论

索拉非尼、仑伐替尼均为口服、小分子、多靶点的TKI，是晚期HCC的一线用药。目前缺乏这两种药物在不可切除HCC患者中互为二线或后线治疗疗效及安全性的数据。

本研究共纳入49例TKI初治和27例TKI经治不可切除HCC患者应用仑伐替尼治疗。研究结果显示，两组PFS、ORR及DCR均无显著差异，其中TKI初治组PFS有延长趋势，ORR、DCR有增加趋势。Hiraoka等[10]研究纳入不可切除HCC患者，分为TKI初治组和TKI经治组，短期疗效显示两组ORR(50.0% vs 36.8%，P=0.675)和DCR(87.5% vs 84.2%，P=1.000)无显著差异。该研究结果与本研究类似，均提示TKI经治患者可以从仑伐替尼治疗中获益，与TKI初治患者效果相似。此外，有研究[11]观察靶向药物初治及索拉非尼不耐受的不可切除HCC患者应用仑伐替尼治疗效果，结果显示两组ORR(61.8% vs 33.3%，P=0.28)相似，但初治组至疾病进展时间较索拉非尼不耐受组显著延长(P<0.05)，与本研究结果两组PFS相似不同。考虑可能原因：上述研究仅纳入9例索拉非尼不耐受患者，样本量小，仍需扩大样本量进行观察。综上，仑伐替尼在TKI初治和TKI经治的不可切除HCC患者中疗效可能相似，既往治疗未接受仑伐替尼HCC患者可选择仑伐替尼。但目前尚无大型、前瞻性研究数据发表。仑伐替尼和索拉非尼存在交叉抗肿瘤作用机制，互为二线及以上治疗中，交叉耐药成为最常见问题。索拉非尼通过抑制血管内皮生长因子受体1～3、血小板衍生生长因子受体来抑制血管生成，同时通过下调Ras/Raf/Mek/Erk信号通路抑制肿瘤细胞生长[12-15]。仑伐替尼通过抑制血管内皮生长因子受体1～3、成纤维细胞生长因子受体1～4以及血小板衍生生长因子受体α、β来抑制血管生成，同时通过抑制KIT和RET来抑制肿瘤细胞增殖[16-19]。Tomonari等[11]研究观察HCC细胞和索拉非尼耐药的HCC细胞，发现索拉非尼耐药的HCC细胞对仑伐替尼存在交叉耐药。然而，另有研究[20-21]表明抑制FGF信号通路可减轻甚至克服索拉非尼耐药，索拉非尼治疗后病情进展的HCC患者仍有可能从仑伐替尼治疗中获益。因此，笔者建议不可切除HCC患者一线治疗可优先考虑仑伐替尼；索拉非尼治疗失败患者，在充分知情同意基础上，仍可以考虑应用仑伐替尼。

表1 两组患者基线资料

李广欣等[22]关于不可切除HCC患者应用仑伐替尼的真实世界研究结果显示，ORR为33.3%，DCR为66.7%，与本研究结果相似，但该研究未分析PFS。本研究为真实世界回顾性研究，中位PFS为91(53.18～128.82)d，显著低于REFLECT研究[5]的7.4(6.9～8.8)个月，考虑可能原因为本研究纳入更多Child-Pugh B级患者(28.9% vs 1%)、AFP水平更高患者(AFP>200 ng/mL，56.6% vs 46%)。多项研究[23-25]表明良好的肝功能与HCC患者良好的结局相关。高AFP水平的HCC患者预后欠佳[5,26]，故肝功能与HCC患者预后密切相关。肝功能良好的HCC患者可能更能够从仑伐替尼治疗中获益。

本研究中任何水平不良事件的发生率为94.7%(72例)，3级及以上不良事件发生率较低，为22.4%(17例)，与仑伐替尼真实世界研究数据相似[27]。

本研究存在一定的局限性。研究为回顾性分析，容易产生选择性偏倚，入组病例相对较少，资料不完整；研究中相当部分病例体力状态评分未予以详细记录，故患者基线特征中该指标未作比较，但是临床工作中根据中国临床肿瘤学会《原发性肝癌诊疗指南(2020)》[7]严格用药。尽管本研究有上述局限性，但研究结论仍可为临床医生工作的开展提供重要参考，故具有一定临床价值。

伦理学声明：本研究于2019年7月25日经由首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会审批，批号：京地伦科字(2019)第049-001号。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：刘晓民参与课题设计，数据获取及分析，撰写论文；孙巍、陈京龙参与课题设计，修改论文；魏建莹、李文东、丁晓燕、于明华参与数据获取及数据分析。